St. Jude儿童研究医院的科学家们推出了一种工具，可以捕捉蛋白质-水网络及其对药物结合位点的贡献。
田纳西州孟菲斯，2025年6月27日
水分子在药物结合研究中是一个强大但未被充分重视的切入点。看看由通讯作者Marcus Fischer博士（左）和第一作者Justin Seffernick博士（右），St. Jude化学生物学与治疗学系开发的算法_ColdBrew_，如何为蛋白质结构提供精确的水分子置换预测，从而为药物发现绘制更清晰的蓝图。
人体中的每一种蛋白质都被一层水壳包裹，这层水壳指导着蛋白质的结构、提供关键稳定性并引导功能。因此，水分子在药物结合研究中是一个强大但未被充分重视的切入点。然而，关于这些水网络的结构数据通常是在冷冻温度下收集的，往往带有基于温度的结构伪影。St. Jude儿童研究医院的科学家们推出了一种新的计算工具_ColdBrew_来解决这个问题。该工具利用了广泛的蛋白质水网络数据来预测实验蛋白质结构中水分子位置的可能性，可能有助于药物发现工作。_ColdBrew_今天发表在《自然方法》上。
蛋白质已经进化到根据其氨基酸构建块与水之间的排斥和吸引精确折叠。水对其活性也很关键，因为它帮助引导其他分子（包括药物分子）有效地结合。基于蛋白质结构的药物发现工作使用诸如X射线晶体学和低温电子显微镜等技术，但这些技术使用的冷冻或“低温”温度可能会扭曲水分子的外观。St. Jude化学生物学与治疗学系的Marcus Fischer博士认识到这是一个错失的机会。
“蛋白质结构中的水分子有如此多的自由度，以至于药物发现者通常会把它们忽略掉。它们有点不方便，”本研究的通讯作者Fischer说。
使用_ColdBrew_，眼见为实
为了利用这些丢失的信息，Fischer和第一作者Justin Seffernick博士，St. Jude化学生物学与治疗学系，开发了_ColdBrew_。“我们的目标是制作一个易于使用和理解的工具，”Seffernick说。“对于每个水分子，我们的方法可以告诉我们它在较高温度下存在的可能性有多大。我们还发现，这一相同的指标可以为我们提供有关配体如何与蛋白质结合的线索。”
这对药物发现尤为重要。“当配体与蛋白质结合时，它们会将水从结合位点踢出，因此我们需要在配体设计中关注它们，”Fischer说。“令人鼓舞的是，我们在数据中看到，我们的预测在这些结合位点和配体周围最为准确。”
考虑到低温结构解析技术可能会人为增加结构中水分子的数量，像_ColdBrew_这样的工具可以让研究人员相信眼见为实。为此，Fischer和Seffernick已经收集并公开发布了基于_ColdBrew_计算的综合库。
“为了使_ColdBrew_广泛使用，我们对整个蛋白质数据库中符合我们标准的每个结构进行了计算。我们有超过10万个预测，涉及4600多万个水分子，”Fischer说。“值得注意的是，我们的结果表明，药物设计师不知不觉地避开了紧密结合的水分子，因此实际上知道哪些需要避开可以指导这一过程。”
预先计算的数据集可在此处下载。
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