Sylvester综合癌症中心的Justin Taylor博士发现了一种前景广阔的药物组合，可以在临床前模型中缩小结直肠肿瘤。他的研究成果发表在《癌症研究》杂志上，揭示了携带特定XPO1基因突变的肿瘤细胞的一种全新弱点，并提出了一种可能利用这一弱点的药物组合。
Taylor的研究为他赢得了51,500美元的Stanley J. Glaser基金会研究奖，他将用这笔资金推动项目向临床应用迈进。
“我们开发了一种新的潜在联合化疗方案，并有科学依据支持其在患者中的有效性，”Taylor说道，他是该研究的通讯作者，与明尼苏达大学的Hai Dang Nguyen博士共同撰写了这篇论文。
一个罕见突变带来的广泛影响
Taylor的研究聚焦于XPO1R749Q，这是一种在编码Exportin-1（XPO1）的基因中发现的罕见突变。XPO1是一种调节分子从细胞核到细胞质运输的蛋白质。这种突变在少量结直肠癌和子宫内膜癌中被观察到。
通过使用CRISPR-Cas9技术，Taylor及其团队将该突变引入结直肠癌细胞系。他们发现，XPO1R749Q并不会加速肿瘤生长，而是使肿瘤细胞对标准化疗药物伊立替康产生耐药性。
伊立替康通过作用于拓扑异构酶I诱导DNA损伤来杀死癌细胞。然而，XPO1R749Q增强了DNA修复机制，特别是通过提高复制蛋白A（RPA）的水平，使得肿瘤细胞即使在DNA受损的情况下也能存活。
新组合克服耐药性
为了对抗这种耐药性，研究团队转向了selinexor，这是一种已获FDA批准的XPO1抑制剂。单独使用时，selinexor能够杀死模型中的癌细胞；当与伊立替康联合使用时，这种药物组合显著减少了临床前结直肠癌模型中的肿瘤大小。
Selinexor已被批准用于晚期多发性骨髓瘤的治疗，并正在研究作为子宫内膜癌的维持疗法。
由于许多类型的肿瘤中XPO1水平升高，即使在没有XPO1突变的肿瘤中，selinexor与伊立替康的组合也可能有效，因为selinexor可以轻松中和这些升高的XPO1水平。
从血液癌发现到实体瘤创新
Taylor早期专注于XPO1的研究发现了白血病和淋巴瘤中的突变。他在2020年将这项研究带到了Sylvester综合癌症中心，并将其扩展到包括结直肠癌和子宫内膜癌在内的实体瘤研究。
“Taylor博士的研究为克服晚期实体瘤耐药性提供了一种新的潜在策略，尤其是在结直肠癌领域，”Sylvester转化与临床肿瘤研究项目的联合负责人Jaime Merchán博士表示。
拓展视野
Taylor及其合作者，包括第一作者、Sylvester综合癌症中心的博士后研究员Tulasigeri M. Totiger博士，现在将测试selinexor与伊立替康联合免疫疗法的效果，并探索其在子宫内膜癌中的潜力，因为XPO1R749Q也在这种癌症中被发现。
“进一步探讨这些问题对于深入了解XPO1在癌症中的作用以及开发新型疗法至关重要，”Totiger博士表示。
Glaser奖将帮助资助这些下一步研究，Taylor希望这能为申请美国国立卫生研究院的一项更大规模资助奠定基础。
“我们专注于转化科学，并希望能够快速将我们的研究成果转化为患者的福音，”Taylor说道。“将我们在白血病中研究XPO1的经验应用到其他癌症中，对我而言是非常令人兴奋的。”
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