阿尔茨海默病会逐渐剥夺脑细胞维持生存所需的能量。然而，一种受损的酶可能在其中发挥的作用超乎人们想象。
在苏黎世联邦理工学院，由分子药理学家乌尔苏拉·基特雷尔领导的团队表示，他们发现了一个与疾病进展相关的新蛋白质靶点。他们还设计了一种实验性化合物，能够在小鼠体内中断这一过程。这种名为CPD10（即“化合物10”）的化合物并未治愈疾病，但它减缓了神经细胞损失，减少了大脑中的关键损伤标志，并帮助实验动物延长了存活时间。
这项工作提出了治疗阿尔茨海默病的另一种思路。这种方法较少关注在损伤积累后清除废物，而是致力于在损伤失控前稳定细胞内部的保护系统。
当保护性酶变得有害时
核心角色是一种名为GRK2的酶，这是一种在包括大脑在内的多种组织中活跃的调节蛋白。在健康条件下，GRK2帮助细胞响应信号和压力。但基特雷尔的团队发现，在类似阿尔茨海默病的疾病中，一种经过修饰的、失活的GRK2形式会在脑中积累，并且这种形式还会聚集在一起。
这些聚集物出现在衰老的Tg2576小鼠（一种常见的阿尔茨海默病模型）以及可能因阿尔茨海默病导致痴呆的患者的人脑组织中。在小鼠中，大约63.5%的海马GRK2以大型聚集形式存在；而在非转基因对照中，这一比例仅为8.5%。
这些聚集物出现在受损的线粒体附近，线粒体是细胞内产生能量的结构。团队报告称，这种异常的GRK2形式在丝氨酸-670位点被磷酸化后，会聚集在线粒体上。一旦附着，它似乎会引发一连串的压力反应。
基特雷尔解释说：“GRK2聚集物阻塞了线粒体的孔隙，减少了它们能够提供的能量，导致细胞内出现应激状态。”
这种应激很重要，因为线粒体本就处于阿尔茨海默病损伤的核心位置。在患病小鼠中，这种改变的GRK2与线粒体ATP减少（表明能量产量降低）和氧化应激升高有关。此外，研究还发现线粒体中的β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的标志性蛋白之一）增多。
神经元内部的恶性循环
团队将部分问题追溯到TOMM6，这是一种参与线粒体膜机制的蛋白质。在正常情况下，GRK2可以磷酸化TOMM6。然而，失活的磷酸化-S670-GRK2形式基本无法做到这一点，而这种失败似乎导致TOMM6自身也聚集形成功能失调的聚集体。
这一点很关键，因为聚集的TOMM6不再能与线粒体输入系统的另一关键部分TOMM40正常相互作用。实际上，一种受损的蛋白质会帮助使另一种蛋白质失效，细胞的能量供应变得更加不可靠。
研究认为，这促成了一个自我强化的循环。线粒体功能障碍和氧化应激促进了β-淀粉样蛋白的积聚。而β-淀粉样蛋白反过来又给神经元增加更多压力，进而助长了更多失活、聚集的GRK2的形成。
研究人员发现，同样的广泛模式超越了淀粉样蛋白。在应激小鼠中，团队后来测试的化合物也减少了过度磷酸化的PHF-tau（阿尔茨海默病的另一个主要标志物），并改善了莫里斯水迷宫测试中的空间记忆。
该研究中的人类证据有限但很重要。研究人员在可能因阿尔茨海默病导致痴呆的患者的手术脑组织中检测到磷酸化S670-GRK2和TOMM6聚集物的增加。他们也指出一个关键限制：人脑样本数量很少。
通往化合物10的漫长道路
基特雷尔对这一通路的研究始于近20年前。她收到了来自开罗艾因夏姆斯大学医院的脑组织样本。这些样本是在肿瘤手术期间从患有和未患有痴呆症的患者身上获取的，帮助团队开始探究GRK2在患病脑组织中的作用。
从那以后，研究进展缓慢，部分原因是阿尔茨海默病实验需要让动物衰老足够长时间以便病理显现。基特雷尔说，该领域本身的节奏决定了时间线。
她说：“研究花了这么长时间，仅仅是因为在阿尔茨海默病研究中，一切都需要那么长时间。”
为了打破GRK2循环，团队开发并测试了几种小分子。CPD10成为最强候选。化学上，它基于一个含苯并二氧杂环的骨架设计，并作为一种GRK2功能调节剂。
在细胞研究和小鼠实验中，CPD10减少了磷酸化S670-GRK2和TOMM6的聚集。它改善了线粒体功能，并将APP加工从产生淀粉样蛋白的途径转移开。重要的是，这种化合物能够穿越血脑屏障，脑/血清浓度比达到1.10。
在Tg2576小鼠中接受六个月治疗后，CPD10以剂量依赖的方式降低了可溶性、不溶性、线粒体相关和斑块相关的β-淀粉样蛋白。此外，它提高了突触蛋白SNAP25，并增加了与神经系统发育和神经发生相关的标记物。该化合物还降低了星形胶质细胞标记物Gfap，并增加了Cx3cr1（一种与阿尔茨海默病保护和β-淀粉样蛋白清除相关的小胶质细胞标记物）。
研究还报告了一个更广泛的衰老信号。治疗小鼠的衰老标记物UPAR水平降低。在大脑之外，基特雷尔的团队观察到心脏功能改善，并且老年动物的灰白色毛发明显减少。
新靶点，但为时尚早
同一篇论文测试了第二种化合物CPD57，旨在增强蛋白酶体活性并促进聚集的磷酸化S670-GRK2的分解。这种方法也减少了小鼠中GRK2和TOMM6的聚集，并降低了β-淀粉样蛋白水平。这一发现强化了该通路值得进一步研究的观点。
不过，头条发现仍集中于GRK2本身。目前的阿尔茨海默病药物无法阻止疾病，最多只能延缓数月进展。这项工作表明GRK2可能提供一个全新的攻击点，与现有疗法不同。
基特雷尔说：“阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病。这就是为什么我们发现一种新的目标蛋白GRK2，以及一种通过GRK2起作用、因此机制不同于现有阿尔茨海默病药物的活性成分如此重要。”
当然存在明显的局限。治疗结果来自小鼠而非人类。人类组织样本很小。而且阿尔茨海默病研究历史上，动物实验结果未能成功转化为有效药物的例子比比皆是。
即便如此，这项研究做了一件重要的事情：它将一个特定的受损酶状态与线粒体崩溃、β-淀粉样蛋白积聚、tau相关病理、神经元损失和存活联系起来，统一在一个框架内。然后证明了小分子可以中断这一过程。
研究的实际意义
直接意义并非一款新的阿尔茨海默病药物上架，而是一个可能拓宽治疗格局的新生物学靶点。通过聚焦GRK2和线粒体周围的蛋白质聚集循环，这项工作开辟了一条与当前获批药物不同的路径。
这一点可能很重要，因为阿尔茨海默病由多个重叠过程驱动，而单通路疗法的效果有限。
研究还提示了联合疗法的可能未来。如果CPD10或相关化合物最终在人体中被证明安全有效，它们可能与其他药物联合使用，而非单独使用。
基特雷尔和苏黎世联邦理工学院已为化合物10申请了专利。他们正在寻找一家公司来推动该工作走向药物开发。
研究结果已在期刊《细胞报告医学》在线发表。
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