糖尿病患者高风险足与全因及心血管死亡率的关系

背景：糖尿病足（DF）是糖尿病患者的常见并发症，通常由下肢周围神经病变（PN）和/或外周动脉疾病（PAD）引起。现有研究主要聚焦糖尿病足溃疡病例，而美国普通人群中糖尿病患者高风险足（未发生慢性溃疡但存在PN和/或PAD）与全因及心血管死亡率的关系尚不明确。

方法：本研究利用1999-2004年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）数据开展队列研究。高风险足定义为糖尿病患者同时存在外周动脉疾病和/或周围神经病变，且无下肢慢性溃疡。采用Kaplan-Meier生存分析和多因素Cox回归模型分析高风险足与死亡率的关系，并进行亚组分析。

结果：共纳入946名参与者，其中301人存在高风险足。中位随访时间190个月。多因素Cox回归分析显示，高风险足患者的全因死亡率（风险比：2.050，95%置信区间：1.524-2.758）和心血管死亡率（风险比：2.494，95%置信区间：1.809-3.438）显著高于非高风险足患者。缺血性高风险足患者的死亡风险高于非缺血性神经病变性高风险足患者。

结论：糖尿病人群中的高风险足患者全因和心血管死亡率显著增加。早期诊断和干预糖尿病患者的外周血管疾病和神经病变对降低死亡风险至关重要。

引言

糖尿病足（DF）是糖尿病引起的严重并发症，由周围神经病变（PN）和/或不同程度的血管疾病引发。临床表现主要包括下肢疼痛、感觉异常和运动功能障碍。随着病情发展，患者常出现慢性难愈合的足部溃疡，严重时可能导致坏疽、截肢甚至死亡。根据国际糖尿病联合会（IDF）数据，全球超过5亿人患有糖尿病，预计到2045年将超过7亿人。随着糖尿病患病率上升，糖尿病足已成为主要的公共卫生挑战，尤其是在老龄化人群中。统计显示约34%的糖尿病患者会发展为糖尿病足溃疡，约10%的糖尿病足溃疡患者在溃疡发生后1年内死亡，五年死亡率可达50-70%，超过多种癌症的死亡率。

我们将存在周围神经病变或外周动脉疾病但无慢性下肢溃疡的糖尿病患者称为"高风险足"人群。英国针对新诊断糖尿病患者的队列研究表明，伴有足部并发症的糖尿病患者长期死亡率显著升高。然而，现有研究多聚焦医院或诊所中的糖尿病足溃疡患者，普通人群中高风险足的研究有限。美国国家健康与营养检查调查（NHANES）是基于普通人群的全国代表性项目，其1999-2004年的数据包含下肢疾病相关检查数据。本研究旨在利用NHANES数据，探索美国普通人群中糖尿病患者高风险足与全因及心血管死亡率的关系。

方法

数据来源

NHANES由美国国家健康统计中心（NCHS）开展，旨在评估美国非机构化人群的营养和健康状况。1999-2004年调查中共9,970名40岁以上参与者接受了下肢疾病检查。排除标准包括：（1）无踝肱指数（ABI）测量（n=3,020）；（2）ABI>1.4（n=113）；（3）无周围神经病变数据（n=227）；（4）无协变量数据（n=516）；（5）无随访数据（n=9）；（6）存在慢性下肢溃疡（n=161）；（7）无糖尿病诊断（n=4,978）。最终纳入946名参与者（见图1）。

高风险足定义

高风险足定义为糖尿病患者同时存在外周动脉疾病（PAD）和/或周围神经病变（PN），且无慢性下肢溃疡。糖尿病诊断标准为：空腹血糖≥7 mmol/L、随机血糖≥11.1 mmol/L、HbA1c≥6.5%、2小时口服葡萄糖耐量试验血糖≥11.1 mmol/L，或医生诊断或使用降糖药物。

结局评估

所有个体的生存状态数据随访至2019年12月31日。全因死亡率数据来自美国国家死亡指数（NDI），心血管死亡率采用ICD-10编码（I00-I09，I11，I13，I20-I51，I60-I69）确定。

协变量

协变量包括年龄、性别、种族、体重指数（BMI）、总胆固醇、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、吸烟史、饮酒史以及是否存在高血压、心血管疾病（CVD）或慢性肾病（CKD）。高血压定义为平均收缩压≥140 mmHg、平均舒张压≥90 mmHg，或医生诊断或使用降压药。心血管疾病通过自我报告获得。慢性肾病定义为估算肾小球滤过率<60 mL/min/1.73 m²。

统计分析

使用R Studio（4.2.1版）进行统计分析。所有分析对人群数据进行加权处理。连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验比较，分类变量采用卡方检验。符合正态分布的连续变量以均值（标准误）表示，非正态分布变量以中位数（四分位间距）表示。分类变量以人数（加权百分比）表示。根据是否患有高风险足将参与者分为两组。此外，将高风险足分为非缺血性神经病变性高风险足（第1组）和缺血性高风险足（第2组）。采用Kaplan-Meier（KM）生存分析不同组别的长期生存情况，多因素Cox回归模型分析高风险足与死亡率的关系，并基于年龄、性别、种族、吸烟史、饮酒史及是否存在高血压、心血管疾病和慢性肾病进行亚组分析。

结果

基线特征

946名参与者根据是否存在高风险足分为两组：高风险足组301例，非高风险足组645例。表1显示两组在年龄、性别、种族、ABI、总胆固醇及高血压、慢性肾病和心血管疾病的患病率方面存在显著差异。研究中位随访时间190个月。

KM分析

Kaplan-Meier曲线显示，高风险足患者的全因和心血管死亡率均显著高于非高风险足患者（图2）。

多因素Cox回归

调整所有协变量后，高风险足与全因死亡率（风险比：2.050，95%置信区间：1.524-2.758）和心血管死亡率（风险比：2.494，95%置信区间：1.809-3.438）仍存在显著正相关。与非高风险足组相比，非缺血性神经病变性高风险足组全因死亡率（风险比：1.732，95%置信区间：1.237-2.426）和心血管死亡率（风险比：2.389，95%置信区间：1.654-3.451）显著升高。缺血性高风险足患者的全因死亡率（风险比：2.590，95%置信区间：1.886-3.557）和心血管死亡率（风险比：2.647，95%置信区间：1.653-4.238）更高（见表2）。

亚组分析

除无饮酒史亚组外，其他所有亚组中高风险足与全因死亡率的正相关均具有统计学意义。除心血管疾病亚组外，其他亚组中高风险足与心血管死亡率的关联均显著（见图3）。

敏感性分析

排除随访前2年死亡数据后重新进行多因素Cox回归分析，结果与原分析一致（见表3），显示研究结果具有稳定性。

讨论

本研究首次在普通美国人群中探讨糖尿病患者高风险足与死亡率的关系。结果显示，糖尿病患者中高风险足人群全因和心血管死亡风险显著增加。值得注意的是，与单纯周围神经病变引起的高风险足相比，伴随外周动脉疾病的高风险足患者长期死亡风险更高。

既往关于糖尿病足与死亡率的研究主要关注已发生溃疡的患者，忽略了早期糖尿病足人群。本研究显示，即使未出现慢性下肢溃疡，存在外周动脉疾病或周围神经病变的糖尿病患者死亡率已显著升高。统计显示糖尿病患者外周动脉疾病患病率是非糖尿病患者的4倍。此外，糖尿病患者的动脉闭塞常发生在膝下，且多为长段闭塞。由于膝下动脉较狭窄，闭塞后后果更严重。缺血导致的足部灌注不足是溃疡愈合延迟的重要原因。周围神经病变是82%以上糖尿病足溃疡患者的主要病因。本研究也显示周围神经病变的高发趋势。神经病变导致足部感觉异常，患者对过度或反复压力缺乏感知，最终引发足部溃疡。糖尿病足患者出现溃疡通常意味着疾病已进入晚期。即使接受血管重建或神经营养治疗，截肢和溃疡复发率仍较高。因此，早期筛查和诊断糖尿病足至关重要。

本研究的优势在于采用普通人群样本而非医院或诊所队列。NHANES提供了真实的普通人群疾病风险因素和死亡率研究样本。大多数普通人群中的糖尿病足患者处于疾病早期阶段，尚未发展为溃疡或坏疽。研究表明，对早期糖尿病足患者进行强化血糖控制、生活方式改变和定期足部并发症筛查等针对性治疗可预防疾病进展。此外，根据是否缺血对高风险足患者进行分类进一步优化了研究结果。由于NHANES与国家死亡指数（NDI）关联，本研究具有足够长的随访时间和准确的死亡原因统计，随访丢失率极低。

研究结果具有重要临床意义：首先，即使未发生糖尿病足溃疡，对糖尿病患者进行全面的周围神经病变和外周动脉疾病筛查并针对性治疗异常结果，可降低长期死亡风险；其次，本研究强调患者教育在预防糖尿病足并发症中的重要性。患者应认识到定期足部检查和适当足部护理的重要性，及时治疗足部问题以预防截肢等严重并发症。

尽管研究具有上述优势，但仍存在局限性：首先，观察性研究性质限制了确定高风险足与死亡率增加之间的具体因果机制；其次，心血管死亡率样本量相对较小，可能引入结果误差。