特发性颅内高压：一种老病种获得新关注 - 健康研究

特发性颅内高压（IIH）¹˒² 在过去二十年中受到越来越多的临床关注。这种神经系统疾病的特点在于病因不明的颅内压升高。虽然它曾被认为是罕见病，但根据被诊断出的IIH病例数量不断增加，实际情况可能恰恰相反。

两位IIH专家深入探讨了关于IIH的最新知识，以帮助眼科、初级保健和急诊科医生做出正确诊断。

哈佛医学院神经病学助理教授、波士顿麻省总医院布莱根分院神经眼科医生马克·布法德（Marc Bouffard, MD）描述了他的团队正在开发的一种潜在的新型诊断成像技术。纽约西奈山伊坎医学院眼科学副教授、神经眼科医生，同时也是纽约西奈山纽约眼耳科医院神经眼科服务的联合主任鲁德拉尼·巴尼克（Rudrani Banik, MD），则报告了诊断和治疗IIH患者时涉及的细微差别。

人口统计学

性别是该疾病的显著风险因素，绝大多数患者是育龄期超重或肥胖的女性（体重指数[BMI]超过30）³。除了这些风险，以下“高度可能的风险因素”虽然极其罕见，但也有报道：内分泌疾病，如艾迪生病、甲状旁腺功能减退症、类固醇撤药和儿童使用生长激素；以及营养障碍，如维生素A过多症和剥夺性侏儒症的营养过度³。

女性更容易受IIH影响的一个解释是，这些处于18至55岁育龄期的患者存在激素因素。然而，正如巴尼克（Banik）所解释的，“当激素变化与超重、肥胖或近期体重增加相结合时，这种组合可能触发颅内压升高，”她说。

这一点在文献中得到了证实。据报道，IIH的发病率与当前的肥胖流行同步增长。一项大型人群研究报告指出，在超过理想体重20%或更多的20至44岁肥胖女性中，IIH发病率为19/100,000，而普通人群为0.9/100,000³。其他人群研究也证实了这些数据³˒⁴。世界卫生组织报告称，英国的IIH发病率在1997年至2002年间翻了一番，而美国在1990年至2006年间增加了两倍。最近的一项流行病学研究报告称，IIH的年发病率为28/100,000⁴。

典型与非典型疾病表现

巴尼克（Banik）解释说，头痛是最常见的症状。“典型的IIH患者报告头痛是全颅性的、一种压迫感，并可能伴有偏头痛，”她说。

她指出，另一个症状是耳内搏动性耳鸣，患者可能不认为这是该综合征的一部分。她解释道：“这是一种特殊类型的耳鸣，即与心跳同步的脉冲同步低频耳鸣，由与IIH相关的静脉内湍流引起。患者可能在夜间、侧卧在床上时更明显地感觉到这一点。”

除了这些常见症状，其他表现还包括约半数患者出现的体位性短暂失明；复视；暗点；颈部和肩部疼痛；周边视力丧失；嗜睡、恶心和易怒感；畏光；以及精神错乱⁵。布法德（Bouffard）补充说，患者报告的大脑 fog才刚刚开始被研究。

一个重要但鲜为人知的因素是，一些IIH患者是无症状的。巴尼克（Banik）指出：“在这种情况下，患者可能进行常规年度眼科检查，验光师或眼科医生会识别出视神经肿胀，提示可能存在视乳头水肿。”

她说，仅占病例约9%的男性，其IIH病程往往更具侵袭性，伴有头痛、耳鸣和视力丧失。与女性相比，他们的症状可能更突然地出现，而在她的实践中，女性的症状是逐渐发展，并在数周内更快地进展。

与女性相比，男性更可能出现严重的视力和视野缺损，以及更差的视力结果⁶˒⁷。

此外，与女性相比，男性从首发症状出现到确诊的时间往往更短，这可能与男性经历的更严重的视力丧失有关。另一个区别是，男性比女性更可能需要因视力障碍而接受手术干预⁷。

受影响的男性通常也肥胖，并且更可能患有睡眠呼吸暂停。男性视力预后较差的原因可能是他们较少经历或报告颅内压升高的其他症状，这可能导致就诊时疾病已处于更晚期阶段⁶。

布鲁斯（Bruce）等人⁶还发现，患有IIH的男性往往为病态肥胖（BMI≥35）。

虽然罕见，但IIH也可能发生在儿童和老年患者中³。在儿童中，一项研究⁸探讨了青春期前和青春期后IIH的差异，报告称青春期前患者的表现更多变，“未表现出与青春期后儿童相同的对女性性别和肥胖的偏好，青春期后儿童的表型与成人队列相似。”作者指出，研究方法可能因纳入了颅内压升高的次要原因而混淆了结论。

鉴别诊断

“对于出现视乳头水肿的患者，需要考虑由药物或其他医疗状况引起的颅内高压。对于有明确病因的颅内高压，即为继发性颅内高压或继发性假瘤综合征。多种药物与颅内高压相关，包括四环素类、皮质类固醇（给药或撤药）、生长激素、口服避孕药和维生素A衍生物。颅内肿瘤和硬脑膜静脉窦血栓也可引起颅内高压，并且两者都可能与IIH表现相似，”根据埃尔南德斯（Hernandez）等人的说法⁹，但布法德（Bouffard）指出，中央静脉血栓的特点是演变速度要快得多。

他们还指出，眼部疾病如视神经炎、视盘玻璃膜疣和前部缺血性视神经病变，以及全身性疾病，特别是感染性脑膜炎、高血压性视网膜病变、糖尿病性视乳头炎和浸润性视神经病变，都可能表现为视神经抬高和视觉障碍，并且可能呈现相似的眼科表现⁹。

IIH的病因

IIH发展的确切病理生理机制仍不完全清楚。脑脊液（CSF）动力学的失调是可能的机制。虽然静脉窦狭窄被认为不太可能是IIH的起源，但它经常由升高的ICP引起，并可能导致静脉回流减少，随着静脉窦压力升高、CSF吸收减少和更高的ICP，导致静脉窦外部压迫加重，形成ICP不断升高的恶性循环¹⁰。

诊断IIH

目前的标准是结合多项检查来确定IIH诊断，其中腰椎穿刺是组成部分之一。改良Dandy标准¹¹，即确认IIH存在的诊断要求，包括以下内容：

颅内压（ICP）升高的体征和症状（头痛、恶心、呕吐、短暂性视觉模糊、视乳头水肿）
无定位性神经系统体征，单侧或双侧第六颅神经麻痹除外
CSF开放压 > 25 cm H₂O，且CSF成分正常
影像学上无脑积水、占位、结构或血管病变（包括静脉窦血栓）的证据
未发现其他引起ICP升高的原因

巴尼克（Banik）解释说，分析检查CSF中的白细胞计数、蛋白质和葡萄糖计数，以排除感染性、炎症性或肿瘤性原因，例如中枢神经系统淋巴瘤，这些都可能模仿IIH。

尽管对许多患者来说，诊断明确且表现典型，但对其他患者而言则并非如此简单。“IIH可能出现真正的诊断困难。如果任何组合的表现特征不典型，或者人口统计学特征不典型，就可能出现这种情况。非特异性症状、临界检查结果和临界开放压的组合可能发生，使得轻度IIH有时难以明确诊断。开放压在20至25 cm H₂O之间通常被认为与IIH诊断相符，但前提是满足额外标准。此外，一小部分健康个体的开放压可能>25 cm H₂O，而且它们可以正常波动，并可能受患者体位和放松程度的影响，导致假阳性和假阴性。标准要求二元分界，但在现实中，情况并非总是那么简单，”布法德（Bouffard）说。

“使用改良Dandy标准（或其他标准，如2013年Friedman标准）来确立或排除诊断在某些情况下可能很困难，原因在于没有金标准的血液检测或影像学生物标志物能够确定性地诊断IIH，”布法德（Bouffard）说。“视神经肿胀是IIH的典型表现，”他指出，但“有人认为一些患者可能患有_无_视乳头水肿的IIH。针对这种情况已提出了单独的诊断标准，但我们需要推进对该病的科学认识，以避免漏诊和过度诊断。”

辅助检测对于区分IIH与其他视神经病变和神经眼科疾病至关重要。视野检查、光学相干断层扫描（OCT）和神经影像学研究可提供有价值的信息，以帮助鉴别诊断并指导适当的管理策略。神经眼科医生有时需要与神经科医生、神经外科医生和其他专家合作，以确保对出现IIH体征和症状的患者进行全面评估和治疗⁹。

OCT用于测量视网膜神经纤维层并分析神经节细胞，随后进行眼底照相。OCT上的神经节细胞丢失是不可逆的。

一个需要注意的事项是，识别视乳头水肿是IIH诊断中常见的错误来源，因为它既被低估也被高估。因此，存在疑问时，应由专科医生确认其存在²。

通过类淋巴系统的潜在新诊断方法

IIH难以诊断却后果严重这一事实，凸显了对更好无创诊断方法的需求，以减轻可能存在的模糊性。有鉴于此，布法德（Bouffard）和他的合作者们选择研究IIH中类淋巴系统的转运机制，他澄清说，这是大脑版本的淋巴系统。希望在于，通过了解IIH患者与正常人大脑类淋巴系统中的液体转运，可以找到一种新的无创方法来诊断该疾病。

他们最新的研究发表在《神经眼科学杂志》上，由Mass General Brigham特发性颅内高压研究与治疗计划资助，研究了IIH患者类淋巴系统活动如何变化¹²。

类淋巴系统是一个相当新的实体，直到2012年才在哺乳动物中被认识到¹³。布法德（Bouffard）说，它由大脑的血管周围通道网络组成，是大脑清除间质液和废物的系统——类似于但解剖学上不同于身体的淋巴系统。

“文献中有一些线索表明，除了硬脑膜静脉窦之外，可能存在某种系统来引流间质液和大脑废物。然而，在2012年之前，尚不清楚到底是什么样的系统在介导人们怀疑存在的这种转运，”他说。使用双光子显微镜，伊利夫（Iliff）等人¹³和其他人¹⁴证明，CSF进入由星形胶质细胞形成的动脉周围通道，然后进入脑组织；液体和废物随后进入静脉周围星形胶质细胞壁通道，并被引流到淋巴系统，”布法德（Bouffard）解释说。

考虑到头部仅有血液、CSF和脑组织，主要问题仍然是IIH的病因。异常的类淋巴转运能否提供理解IIH如何导致头部压力升高的缺失关键？

布法德（Bouffard）和他的同事推测，“改进对IIH中类淋巴转运的特征描述，可能为CSF和间质液转运的病理生理或适应性变化提供见解，进而可能产生有益的诊断或治疗意义。在急性继发性颅内高压的情况下，已在鼠模型中观察到类淋巴转运减少¹²。

在他们的研究中，布法德（Bouffard）和他在波士顿麻省总医院布莱根分院和贝斯以色列女执事医疗中心的同事，使用一种称为沿血管周围间隙弥散张量成像（ALPS）的磁共振成像（MRI）技术来测量血管周围弥散能力，并生成大脑中类淋巴转运的指数（ALPS指数）。健康患者和IIH患者都接受了成像。IIH患者要么是未经治疗、接受治疗，要么是已痊愈。未经治疗的IIH被分类为急性（如果患者在症状出现后6个月内接受成像）；正在治疗中的IIH被分类为慢性（如果患者在发病6个月或更长时间后接受成像）。成像测量了液体在大脑某一区域静脉周围间隙中转运的难易程度。

作者报告了40名研究参与者的结果。“我们发现，在未经治疗的IIH患者中，ALPS指数与病程之间存在正非线性相关性，大约一年后达到一个看似平台的值。ALPS指数在慢性、治疗中和急性IIH参与者之间存在差异，按降序排列，”他们报告说。

急性IIH患者的ALPS指数低于健康对照组，而慢性IIH患者的ALPS指数高于对照组。健康对照组与那些仍有IIH但已接受治疗达到正常或接近正常压力的患者的ALPS指数相同。

“这项研究有希望、令人兴奋、引人入胜，并且是一项正在进行的工作。我们的工作表明，我们最初的假设，即类淋巴功能障碍可能导致IIH，可能性较小。如果类淋巴系统在机制上参与了IIH，我们的结果表明，它可能不是一个简单的因果机制，即类淋巴功能障碍导致颅内高压，”他评论道。

研究人员解释，他们将继续他们的工作，“以将这些发现与类淋巴转运的其他指数相结合，并澄清ALPS指数在多大程度上可能被用作IIH的诊断辅助工具。”

治疗

巴尼克（Banik）的治疗策略基于两个因素：患者症状以及眼科和检查结果。

根据巴尼克（Banik）的说法，减重是治疗计划中不可或缺的一部分。即使是适度的减重，即体重的5%至10%，也能使疾病缓解。

进行眼部检查以使用Frisén分级量表¹⁵（从0到5级）对视乳头水肿进行分级。她严重依赖视野检查，这可以判断进行性视力丧失是否即将发生。如果仅看到轻度缺损，治疗可以不那么激进。然而，如果视野显示大量视力丧失或中心视力丧失或中心暗点，则需要采用积极的药物治疗并进行密切监测，以确定是否需要视神经鞘开窗术或脑室腹腔分流术，她解释说。

基于特发性颅内高压治疗试验¹⁶，口服乙酰唑胺是一线药物治疗。参考剂量通常从每日两次，每次500 mg开始；可根据症状控制需要增加剂量，最高每日2500 mg以消退视乳头水肿；最大每日剂量为4000 mg。如果出现副作用如感觉异常，镁可以抵消它。

替代药物包括托吡酯（Topamax，杨森制药），一种可以抑制食欲的偏头痛治疗药物，或呋塞米（Lasix，赛诺菲-安万特美国公司），用于不能耐受乙酰唑胺的患者。两种药物都是在脉络丛上皮水平干扰CSF的生成。她将类固醇保留给有视力丧失风险并等待手术的患者。

在存在进行性视力丧失且对最大药物治疗无效的情况下，植入分流管以分流CSF的手术是一种选择。巴尼克（Banik）医生指出，她只有不到5%的患者需要手术干预。

典型病例报告

巴尼克（Banik）描述了一位33岁女性的病例，她因持续3个月且逐渐加重的每日头痛而就诊于急诊科。她描述头痛为弥漫性、压迫感，早晨更重，弯腰或咳嗽时会加剧。她还报告了短暂的视力模糊发作，持续数秒，特别是在快速站起时，同时伴有搏动性耳鸣，被描述为双耳有“嗖嗖”声。

既往病史值得注意的是，过去一年内体重增加了约25磅，目前体重为275磅。她的BMI为34 kg/m²。她其他方面健康，未服用维生素A衍生物、四环素类药物或激素治疗。因视力模糊要求眼科会诊。

双眼视力均为20/20。无传入性瞳孔缺损。色觉和眼内压正常。散瞳眼底检查显示双侧视盘水肿，符合视乳头水肿（双眼均为IV级，定义为视盘上部分但非全部主要血管被完全遮盖）。Humphrey视野检查显示生理盲点扩大和轻度下方弓形缺损。神经系统检查其余部分无定位体征。

颅脑MRI及MR静脉成像显示部分空蝶鞍、后巩膜变平、视神经周围蛛网膜下腔扩张、双侧横窦狭窄，且无占位病变或脑积水。

腰椎穿刺结果显示开放压为32 cm H₂O（正常<25 cm H₂O），脑脊髓液成分正常。

根据改良的Dandy标准¹¹，该患者被诊断为IIH。

治疗方案包括乙酰唑胺（Diamox）每日两次，每次500 mg，逐渐增加至每日两次，每次1000 mg。

同时开始了一项结构化的减重计划，目标是减重6%至10%，并辅以营养咨询和生活方式改变。

在6个月的随访中，患者体重减轻了8%，头痛显著改善，搏动性耳鸣消失，视野得到可测量的改善，双眼视乳头水肿分级降至Frisen I级。

乙酰唑胺逐渐减量至每日两次，每次500 mg，巴尼克（Banik）报告说。

给眼科医生的信息

“眼科医生应该意识到，IIH比我们想象的更为常见。对于任何18至55岁年龄段的患者，尤其是超重女性，都应将其纳入考虑。不要跳过散瞳眼底检查来评估视神经，”巴尼克（Banik）说。

布法德（Bouffard）强调了降低患者转诊至神经眼科医生门槛的重要性。“我们对IIH及其管理的理解正在发生巨大变化。建立明确诊断并自信地治疗患者可能是一个挑战，神经眼科医生可以提供帮助。促进眼科医生、验光师和神经眼科医生之间的关系，并保持开放的沟通，这很重要，”他说。

参考文献

Arkoudis N-A, Davoutis E, Siderakis M, et al. Id明白了，请允许我继续翻译剩余内容并以正确格式结束。

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脑脊液成分正常。