摘要
减少糖摄入的流行策略之一是消费甜味剂和甜味增强剂(S&SEs)，但S&SEs在体重调节和肠道微生物群组成中的作用仍存在争议。本研究表明，在健康饮食中使用S&SEs有助于超重或肥胖成年人维持体重减轻效果并促进肠道微生物群的有益变化。在这项多中心、随机、对照试验中，我们纳入了341名成人和38名超重或肥胖儿童。成人先遵循2个月低能量饮食以实现至少5%的体重减轻，随后进行10个月的健康随意饮食，其中糖摄入量低于总能量的10%。一组用S&SEs产品替代含糖丰富的产品(S&SEs组)，而另一组则不使用(糖组)。主要结局包括1年时的体重变化和肠道微生物群组成变化。次要结局包括 cardiometabolic参数的变化。与糖组相比，S&SEs组在1年时维持了更大的体重减轻效果(1.6±0.7公斤，P=0.029)，并表现出独特的肠道微生物群变化，短链脂肪酸和甲烷产生菌的丰度增加(q≤0.05)。在cardiometabolic标志物或儿童中未观察到显著差异。总体而言，我们的研究结果表明，在健康饮食中长期消费S&SEs是肥胖管理的安全策略。临床试验注册号：NCT04226911。
主要内容
全球超重和肥胖的患病率不断上升，增加了2型糖尿病(T2D)和心血管疾病(CVD)等非传染性疾病的风险。西方化饮食(高饱和脂肪和添加糖，低膳食纤维)被认为是导致肥胖相关cardiometabolic并发症发展的关键因素。特别是添加糖会增加饮食能量密度，可能导致更高的能量摄入和肥胖发展。
2015年，世界卫生组织(WHO)强烈建议游离糖摄入量应低于总能量摄入(E%)的10%，最好甚至低于5 E%作为有条件建议。然而，包括丹麦、希腊、西班牙和荷兰在内的全球大部分人口仍未达到这一建议。减少糖摄入的一种常见策略是用S&SEs替代糖。因此，近年来含S&SEs的食品和饮料的全球消费量大幅增加。
尽管S&SEs通常被认为是安全的，但它们对cardiometabolic健康的长期影响仍存在争议。队列研究引发了潜在风险的担忧，促使WHO发布有条件建议，反对使用非糖甜味剂来控制体重或降低非传染性疾病风险。然而，观察性证据与短期研究数据不一致，有限的长期随机对照试验(RCTs)显示中性或有益效果，包括适度的体重减轻，且对T2D或CVD风险标志物没有负面影响。与WHO类似，总体审查结论似乎取决于作者选择引用和强调的证据。
另一个新兴关注点是S&SEs对肠道微生物群组成的潜在影响。一些研究表明S&SEs可能改变肠道微生物群，可能影响代谢健康。先前研究证明了糖精引起的肠道微生物群变化与小鼠葡萄糖耐受不良之间的联系。此外，在一项小型事后人体试验中，他们表明补充糖精(5 mg kg⁻¹ day⁻¹)1周后，一小部分被归类为"应答者"的研究参与者血糖反应增加，这与微生物群变化相关，而其他参与者("非应答者")则未发现反应。"应答者"的不良血糖反应在粪便移植后的小鼠中得到复制。有趣的是，应答者在接触糖精前的微生物群组成就与众不同，表明对S&SEs的反应存在个体差异，肠道微生物组可能预测易感性。该小组后来在S&SEs补充剂量低于可接受日摄入量的情况下，观察到与无补充或袋装载体葡萄糖相比，个体特异性肠道微生物组变化与血糖反应改变相关。然而，其他研究和一项交叉RCT发现，在健康个体中，糖精、三氯蔗糖或阿斯巴甜对肠道微生物群或葡萄糖调节没有影响。最近的一项队列研究将含糖饮料摄入与肠道微生物群变化和与糖尿病风险相关的代谢物联系起来。这些相互矛盾的结果突显了当前证据的争议性。需要进行对照、长期研究，直接评估用S&SEs替代糖对微生物群和代谢结果的影响。
尽管在减少糖的饮食中加入S&SEs可能通过改善适口性和依从性来帮助维持体重减轻，但S&SEs摄入对肠道微生物群的长期影响及其对cardiometabolic健康和安全性的潜在影响仍有待阐明。因此，SWEET项目("甜味剂和甜味增强剂：对健康、肥胖和安全的长期影响")中这项RCT的目的是评估在健康减少糖的随意饮食中，S&SEs(包括食品和饮料中)的联合和长期使用对超重或肥胖成人体重减轻维持、cardiometabolic风险因素和肠道微生物群组成的影响。对于超重或肥胖儿童，试验侧重于体重控制和cardiometabolic结果。
我们推断，在食品和饮料中加入S&SEs将提高饮食的适口性，从而提高对健康减少糖饮食建议的依从性，从而改善体重控制和相关风险因素，与排除S&SEs的饮食相比，对肠道微生物群或其他与长期使用相关的安全问题没有影响。主要结局是1年内成人体重变化和肠道微生物群组成变化。次要结局包括1年内T2D和CVD风险因素变化、儿童的年龄别BMI z评分、肝内脂质(IHL)含量、(严重)不良事件(AEs)的发生、胃肠道症状以及超重或肥胖成人伴随用药的使用。
结果
总共纳入341名成人和38名儿童，其中203名成人和22名儿童(60%和58%)完成了1年试验。每个干预组的参与者数量如图1所示。退出的最常见原因是个人原因或未知。所有退出和排除原因可在扩展数据表1中找到。本试验在COVID-19大流行期间进行；因此，我们遇到了参与者随访中断、退出率增加以及与旅行限制和安全协议相关的后勤挑战。对于肠道微生物群组成分析，纳入了一个137名成人的亚组(哥本哈根，n=26；潘普洛纳，n=26；哈罗科普里奥，n=25；马斯特里赫特，n=60)。
参与者特征
基线访视(0月，M0)由95%的纳入成人完成(中位数(Q1–Q3)年龄，47岁(40–50岁)，71%为女性；表1)。大多数(95%的成人和92%的儿童)拥有试验所在国家的国籍，3.4%的成人和14%的儿童报告他们属于少数群体(自报)。成功完成减重期的277名成人减重10.1±3.6公斤(平均±标准差)，组间无差异(扩展数据表2)。减重期后(M2)的参与者特征如表1所示。
对于儿童，95%的纳入参与者完成了基线访视(中位数(Q1–Q3)年龄10岁(9–11岁)，61%为女孩；补充表1)。成功完成M2且父母体重减轻≥5%的28名儿童体重倾向于减轻(−0.5±0.14公斤，P=0.07)并增加身高(1.2±0.8厘米，P<0.0001)，导致年龄别BMI z评分降低0.19±0.18(P<0.0001)。两组间体重变化(平均±标准差，糖组，−0.6±1.6公斤对比S&SEs组，−0.4±1.2公斤)、身高(糖组，1.4±0.8厘米对比S&SEs组，1.0±0.7厘米)和年龄别BMI z评分(糖组，−0.22±0.20对比S&SEs组，−0.17±0.14)无显著差异(P=0.65，P=0.31和P=0.66，分别)(补充表1)。腰围和臀围也减少(平均±标准差，1.2±2.5厘米，P=0.02和−1.3±3.4厘米，P=0.047)，组间无差异(P>0.05)。在M2未观察到其他变化(补充表1)。
体重
成人随时间的体重(在意向治疗(ITT)人群中)如图2所示。ITT人群的1年成人体重变化(M12−M0)为−6.4±6.5公斤(平均±标准差)。在完成者中观察到类似的体重降低(−6.3±7.2公斤)(扩展数据图1b)。对于ITT人群(最后观察值结转)，S&SEs组维持的体重减轻比糖组多1.6±0.7公斤(平均±标准误，P=0.03)(表2)。对于完成者，差异类似但不显著(1.7±1.0公斤，P=0.08)(表2)。观察到时间与干预组之间的交互作用(P=0.0002)，在M4(1.0±0.5公斤，P=0.04)、M6(1.6±0.5公斤，P=0.002)、M9(2.1±0.6公斤，P=0.0002)和M12(1.7±0.5公斤，P=0.002)时，糖组体重高于S&SEs组。基于相同模型对ITT人群中缺失体重值进行插补显示，S&SEs组维持的体重减轻比糖组多1.8±0.7公斤(平均±标准误)(P=0.01)(表2)。
协议分析使用依从性评分进行(表2和扩展数据表3)。得分为至少两分的参与者的结果与ITT和完成者分析中组间体重差异类似。然而，随着饮食依从性提高，组间体重差异增加(得分为三或四分的参与者)。在两种情况下，S&SEs组的体重减轻维持效果最大(表2)。
肠道微生物群组成
分析肠道微生物群的亚组(n=137)的临床特征与总成人人群(n=341)相当(补充表2)。与总研究人群所有成人的发现一致，肠道微生物群亚组在1年内S&SEs组比糖组表现出显著更低的体重反弹(3.4±0.7公斤对比5.6±0.8公斤，P=0.016)(补充表2)。
α多样性随时间变化的趋势在组间无差异(补充图1)。我们观察到整体微生物群组成随时间变化与干预组之间存在显著交互作用(PERMANOVA，时间×组交互作用，P<0.005)(图3)。总共46个分类群在组间随时间相对丰度变化趋势不同(扩展数据图2)。
微生物群在组间随时间的明显变化表明S&SEs组中多个短链脂肪酸(SCFA)产生属的总体丰度增加，包括Megasphaera、Megamonas、Dialister、Catenibacterium、Eubacterium eligens、Lachnospiraceae ND3007、Prevotella、Alloprevotella、Porphyromonas、Butyricimonas、Oscillospira、Eubacterium siraeum和CAG:56(图4a–j,m,o–p和扩展数据图2)。与此发现一致，S&SEs组中观察到SCFA产生科的丰度更高，包括Veillonellaceae、Prevotellaceae和Porophyromonadaceae(补充图2a–c)。此外，与其他SCFA产生科相比，S&SEs组中发现更高丰度(Peptococcaceae、Actinomycetaceae、Peptostreptococcales、Tissierellales和Clostridia vadinBB60；补充图2d–g)。只有三个属—Saccharimonadales、Candidatus Competibacter和Clostridium sensu stricto 1—在S&SEs组中的丰度低于糖组(图4k,l,n)，对应于属水平上Saccharimonadales和Competibacteraceae的丰度较低(补充图2h,i)。
此外，在S&SEs组中丰度较高的受影响最显著的属中，包括Methanolobus，一种产生甲烷(CH4)的属(图4q)。家族水平上也观察到这种模式(Methanosarcinacea；补充图2j)。几个分类群，如Megasphaera、Catenibacterium和Methanolobus，在基线时组间存在差异。然而，结果保持不变，观察到的模式与基线时无差异的分类群非常吻合。
基于16S rRNA分类法的通路预测
由PICRUSt2 MetaCyc通路执行的通路分析显示，在S&SE组中，产甲烷作用(METHANOGENESIS-PWY)、辅酶F430生物合成(PWY-5196)、甲基-辅酶M氧化为CO2 I(PWY-5209)、产甲烷作用超通路(PWY-6830)、四氢甲烷蝶呤生物合成(PWY-6148)上调，反映了增强的CH4产生潜力(扩展数据图3和补充表3)。与SCFA产生分类群增加一致，SCFA发酵通路可能上调(特别是乙酸，P341-PWY，PWY-5517，5532，6344，6328，6185，5392)。此外，芳香族化合物降解(PWY-5430，PWY-6185)和l-阿拉伯糖降解(PWY-5517)也显示上调，表明对复杂植物来源化合物和碳水化合物的更高分解。最后，与芳香族氨基酸(分支酸)、维生素生物合成和辅因子产生的相关化合物(PWY-6160，PWY-6165，PWY-5507)上调。S&SE组中下调的通路突显了光合作用(叶绿素生物合成)、多不饱和脂肪酸合成(例如，亚油酸生物合成，PWY-5995)和磷脂重塑(PWY-7409)的减少。
通过随机森林分析对反应者和非反应者的微生物群模式进行了分析。该分析表明，S&SEs组而非糖组的糖化血红蛋白A1c(HbA1c)变化和减重后的体重反弹可以以一定程度的置信度预测(扩展数据图4)。以合理的准确性，基线微生物群组成(M0)对在体重维持(WM)期间HbA1c不变或降低的个体(反应者)与HbA1c增加的个体(非反应者)进行了分类(曲线下面积(AUC)，0.76；图5)。此外，减重后的微生物群组成(M2)对体重反弹程度的预测较弱但合理(AUC，0.69)，表明反应者和非反应者之间的微生物群组成存在可检测的差异。值得注意的是，与基线相比，减重后的微生物群组成(M2)对HbA1c变化的预测效果差得多(AUC，0.62)。对基线微生物群组成分类HbA1c有显著贡献的分类群包括Petrotoga、SH_PL14、Acetobacter、CAG:56、Faecalibacterium和Desulfotomaculales。在M2时，关键分类群是Rothia、TMX7和Flavonifractor(图5)。对于M2时微生物群组成对体重的分类，重要分类群包括Turicibacter、Family_XIII_AD3011、Eisenbergiella和Hungatella。
在总RCT(n=341)中，布里斯托尔大便量表(BSS)值在所有临床调查日(CIDs)收集。在不同时间点，组间BSS评分无差异。S&SEs组和糖组在减重后(M2)都经历了更多便秘或硬块，基于BSS评分降低(P<0.001和P=0.001，分别)，向类型一和二转变(补充图3a)。在WM期间，S&SEs组的BSS评分增加(M2对比M12，P=0.014)，M2(减重后)和M6之间差异最显著(P=0.023)，向更正常的大便类型(类型三和四)转变(补充图3a,b)。对于糖组，在WM期间未观察到BSS评分差异(补充图3a–c)。总体而言，随时间变化以及组间差异都很小。
干预饮食和依从性
对于成人和儿童，基线时(M0)总糖占15 E%(补充表4)。M0时食品组存在较大变异性，摄入量分布不正常，特别是含S&SEs食品。添加糖摄入量数据仅来自丹麦营养软件(n=52)，显示S&SEs组比糖组减少添加糖E% 3.4±1.2个百分点(P=0.05)。对于所有成人，S&SEs组比糖组减少总糖摄入量12.0±5.5克/天(P=0.03)(2.4±0.9个百分点，P=0.01)。成人或儿童未观察到其他差异(补充表4)。
成人和儿童分别将糖丰富产品的总摄入量减少了142±240克/天(平均±标准差)(P<0.0001)和163±187克/天(P=0.008)。对于成人，S&SEs组比糖组减少糖丰富产品107±31克/天(P=0.0007)，而儿童组间无差异(P=0.36)。对于含S&SEs产品，成人减少了糖组中S&SE产品总量，而在S&SE组中增加(组间差异229±36克/天，P<0.0001)。对于儿童，组间差异237±110克/天趋于不同但不显著(P=0.07)(补充表4)。对于成人，组间差异主要由饮料、牛奶、糖、蜂蜜或果酱和糖果的消费解释(补充表5)。其他产品的数据可在补充表5中找到。
在微生物群分析亚组中，能量摄入、S&SE摄入、添加糖摄入和尿液S&SE排泄模式反映了总研究人群(补充表6)。
M6和M12时尿液氮排泄变化(反映蛋白质摄入)在两组间相似。同样，葡萄糖、蔗糖和果糖的排泄无差异。除甜菊醇酰基葡萄糖醛酸外，S&SE摄入的生物标志物在S&SE组中增加，在糖组中减少(P<0.001在M12)。1年变化通常大于M6时的变化(扩展数据表4)。
此外，在马斯特里赫特的亚组中，两组间在身体活动方面无差异，包括久坐时间、中度或剧烈身体活动和步数(所有P≥0.1)(补充表7)。
次要和探索性结局
Cardiometabolic健康
对于成人完成者，S&SEs组在M6时比糖组更大程度地降低了BMI、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和非HDL-胆固醇(non-HDL-C)(表3)。然而，在M12时，只有臀围在S&SEs组中显著减少更多(1.8±0.8厘米)比糖组(P=0.04)，而总胆固醇、BMI和腰围趋于不同(P≤0.1)。未观察到其他差异(表3)。类似地，在肠道微生物群分析亚组中，组间未发现T2D和CVD风险标志物的差异(补充表2)。此外，在马斯特里赫特亚组(n=27)中确定的WM期间IHL含量的1年变化在S&SEs组和糖组之间保持相似(1.0±0.8%对比0.4±0.2%，分别；P=0.213)(表3)。
儿童的年龄别BMI z评分
在M0和M12之间，儿童的年龄别BMI z评分降低了0.30±0.39(P=0.001)(补充图4)，组间无差异(糖组，−0.25±0.38对比S&SEs组，−0.34±0.41，P=0.48)(补充表8)。其他结局也无差异(所有P≥0.18)(补充表8)。
不良事件和伴随用药使用
在WM期间报告了9起严重AEs，其中5起在糖组，4起在S&SEs组(扩展数据表5)。糖组的严重AEs包括与干预无关的手术、由事故引起的肩部损伤、与干预无关的术后肠梗阻和心绞痛，参与者恢复无进一步后果。此外，糖组一名参与者被诊断为甲状腺功能减退。S&SEs组的严重AEs包括腹腔镜胆囊切除术、憩室炎和肺栓塞，参与者恢复无进一步后果。此外，S&SEs组一名参与者报告了一起严重AE，涉及未披露具体细节的疾病，不被认为严重。
在WM期间，S&SEs组报告的AEs数量高于糖组，S&SEs组被发现是预测因子(P=0.047)(扩展数据表5)。此外，与糖组相比，S&SEs组报告的与胃肠道症状相关的AEs数量更高(P=0.026)(扩展数据表5)。具体而言，S&SEs组报告更多腹痛或绞痛(P=0.012)、稀便(P=0.014)和肠道气体过多(P=0.002)。
对于伴随用药，S&SEs的使用并未导致总伴随用药使用的差异(P=0.775)(补充表9)。仅对于激素药物，S&SEs组报告的伴随用药量较低，S&SEs组被发现是预测因子(P=0.035)。然而，在单独分析激素药物类型时，组间在报告的糖皮质激素、性激素或甲状腺药物方面无差异(P=0.649，P=0.491和P=1.000，分别)。
讨论
与不消费S&SE产品(糖组)的成人相比，消费S&SE产品的成人在1年时观察到略好的体重减轻维持效果，两者均在低添加糖的健康饮食背景下。改善的体重减轻维持伴随着肠道微生物群组成的改变，在S&SEs组中观察到SCFA产生和CH4产生细菌分类群的丰度更高。此外，S&SE饮食在6个月时导致BMI、总胆固醇、LDL-C、HDL-C和non-HDL-C的显著更大降低，在1年后导致臀围降低。据我们所知，这是首次证明S&SE摄入对超重或肥胖成人长期有益健康影响的研究。
两组在1年后都维持了大幅体重减轻，S&SEs组实现的体重减轻多1.6公斤。参与者在S&SEs组中减少糖摄入量是糖组的两倍，表明用S&SEs替代糖更好地支持了体重维持。综合评分系统还表明，最高水平的饮食依从性导致最大的体重差异(3.8公斤)，表明更一致的依从性可能进一步放大1年后的观察差异，使结果更具临床相关性。我们的试验显示的体重差异几乎是世界卫生组织系统评价和荟萃分析(SRMA)中报告的平均值的两倍，后者报告S&SEs平均减重0.71公斤。然而，WHO SRMA包括不同持续时间和对照组的研究，主要效果是由将S&SEs与作为对照的添加糖进行比较的干预驱动的，而本试验使用健康减少糖饮食作为对照。一致地，大多数临床研究或荟萃分析报告S&SEs对体重控制无影响甚至有益影响。值得注意的是，WHO SRMA的建议是有条件的，这意味着评估小组对其判断的信心较低，并且S&SEs与疾病结果之间的联系可能受到参与者基线特征和S&SEs使用的复杂模式的混淆。因此，反向因果关系和其他生活方式因素的影响可能存在于主要基于此的基于人群的研究中。支持这一观点，最近对前瞻性队列研究的事后分析发现，与含糖饮料相比，S&SE饮料摄入与体重减轻、肥胖发病率、冠心病和全因死亡率降低相关，当减轻反向因果关系和残余混杂影响时，与水无差异。
如前所述，先前研究和审查中得出的不同结论可能源于对照组选择的差异，例如贡献能量(例如，糖)或不贡献能量(例如，水)的对照组。最近，欧洲糖尿病研究协会(EASD)的糖尿病和营养研究小组(DSNG)解决了先前SRMAs的局限性。在他们的SRMA中，他们发现S&SE甜味饮料减少了体重和cardiometabolic风险因素，并与降低肥胖和CVD结果风险相关，当替代含糖饮料时。这一分析和对能量和非能量对照组联合分析的批评导致了第二项WHO委托的SRMA，其中包括有意用低和无能量甜味剂替代含能量的糖。本试验旨在通过试验持续时间(1年)和对照组选择来满足先前的批评。
在本试验中，与糖组相比，S&SEs组在M6时观察到一些CVD风险标志物的显著降低，但这些差异未能持续到M12。依从性下降和/或试验最后阶段参与者数量减少可能解释了这一差异。尽管如此，在M12时，S&SEs组的S&SEs尿液排泄量显著高于糖组，因此缺乏显著差异可能是由于参与者数量较少。我们观察到S&SE饮食对T2D和CVD风险标志物无影响，包括10个月S&SEs摄入后的IHL含量。因此，我们1年干预研究的结果与WHO SRMA对短期RCTs的结果一致，这些数据共同不支持长期使用S&SEs存在潜在不良健康影响的观点。
先前的短期RCTs(1–12周)表明S&SEs对血糖反应有不良事件，这由肠道微生物群组成和功能的改变驱动；然而，数据不一致。在当前试验中，在S&SEs组的一个亚组中观察到肠道微生物群组成的明显变化，其特征是与SCFA和CH4产生相关的分类群丰度更高。此外，PICRUSt2 MetaCyc通路推断的通路分析证实了产甲烷作用的增加，以及发酵和SCFA产生的潜在增加，以及其他通路。SCFAs已知能促进有益健康效果，如通过增强脂质氧化增加能量消耗，以及通过肠-脑信号传导调节增加饱腹感。因此，SCFAs可能预防和/或抵消肥胖及相关cardiometabolic风险因素。此外，基线和/或初始减重后的微生物群组成可以合理准确地对体重反弹程度以及HbA1c变化进行分类。这与先前研究表明可能存在由微生物群组成驱动的S&SEs干预反应者和非反应者一致。总体而言，我们的试验表明S&SEs组向糖酵解发酵(SCFA产生分类群)转变，这可能有助于体重维持的积极效果。
有趣的是，S&SEs组中Methanolobus丰度更高，已知其能产生CH4作为代谢副产物，伴随着更多胃肠道症状。CH4水平升高可能通过抑制胃肠道蠕动导致胃肠道症状，可能引起慢传输便秘和相关问题如腹痛。此外，一些S&SEs，如糖醇(例如，山梨糖醇、木糖醇和甘露醇)，在小肠中不完全吸收，到达结肠后作为渗透性泻药发挥作用。然而，不同S&SEs的渗透效应各不相同，影响症状的类型和严重程度。所经历的胃肠道症状是否转化为重大的临床负担仍有待确定。此外，长期S&SE摄入不影响报告的伴随用药量。
本RCT的一个优势是调查了与无S&SEs相比，S&SEs的长期(10个月)效果对在随意、低糖、健康饮食背景下体重减轻维持的影响，而大多数先前研究调查了单一S&SEs，只有少数包括食品和饮料。此外，长期研究(≥6个月)很少见。此外，首次在真实生活、受控环境中调查了10个月S&SE摄入对人类肠道微生物组的影响。本研究的另一个重要方面是检查了S&SEs对IHL含量、(严重)AEs发生、胃肠道症状和伴随用药使用的长期影响。此外，这项多中心RCT包括了来自北欧、中欧、南欧和东南欧的参与者，提供了欧洲不同地理位置的全面代表性。此外，本研究反映了当地可用产品中各种S&SEs的真实消费模式和剂量。最后，纳入尿液生物标志物以评估饮食依从性进一步加强了结果并支持了饮食摄入数据。尽管参与者从具有不同饮食习惯的欧洲不同地区招募，但使用标准化饮食指导和客观依从性措施(即尿液生物标志物)增加了信心，即文化差异对依从性和结果的影响有限。
然而，本研究有局限性。退出率高于预期(40%对比30%)，导致完成者数量低于90%功效所需的数量。然而，有203名完成者，1年体重减轻变化的功效为86%，可以认为是令人满意的。此外，由于报告不足，对能量摄入结果的解释应谨慎，基线摄入量比估计能量需求低约25%，如先前观察到的。儿童结果也应谨慎解释，因为样本量有限且依从性欠佳。此外，缺乏SCFAs的直接测量可能限制了我们充分解释观察到的微生物变化的代谢意义的能力。除当前分类学分类和PICRUSt2 MetaCyc通路进行的功能预测外，通过宏基因组分析或微生物代谢物分析对微生物群功能的进一步详细分析，将提供对肠道微生物群组成变化与临床参数变化之间联系的更多机制见解。需要进一步研究以调查长期摄入S&SEs对人类肠道微生物功能的影响，从而对人类长期生理效应进行更全面的评估。
总之，本RCT表明，与不消费S&SEs的成人相比，在健康、随意、减少糖的饮食中包含S&SEs的成人表现出改善的1年体重减轻维持和肠道微生物群组成(在SCFA产生和CH4产生细菌分类群丰度更高的方面)，且不影响cardiometabolic健康标志物。此外，基于初始微生物组成或减重后直接的组成，我们可以合理准确地对体重反弹程度或HbA1c变化进行分类，表明改变的微生物群组成对体重减轻维持有重要贡献。WM期间HbA1c和体重的个性化微生物群组成相关效应需要进一步的机制深入研究，以更好地理解临床意义。
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