在心房颤动（AF）和心血管疾病（CVD）的卒中患者中，向口服抗凝剂（OAC）添加抗血小板药并不能降低缺血事件风险，反而使出血风险增加一倍以上——一项因无效而提前终止的随机临床试验结果证实了这一点。
“这些发现表明，对于此类高风险人群，抗凝单药治疗策略在二级卒中预防中似乎更为安全，”日本筑波大学医学研究院脑卒中预防与治疗科研究者山上博史博士（Hiroshi Yamagami, MD, PhD）向《Medscape医学新闻》表示。
该试验在计划的中期分析后因无效而终止。
研究结果于2025年10月6日在线发表在《JAMA神经病学》杂志上。
高质量证据匮乏
非瓣膜性心房颤动（NVAF）与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）具有高血压和糖尿病等共同风险因素，常合并发生。患有缺血性卒中且同时存在NVAF和ASCVD的患者，复发性卒中风险显著升高。
此类患者的最优治疗方案仍不明确。OACs是预防心源性栓塞事件的标准方案，而抗血小板治疗通常用于管理动脉粥样硬化疾病。
“在同时患有心房颤动和动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，临床医生有时会添加抗血小板药物以覆盖动脉粥样硬化成分，期望进一步降低缺血事件，”山上博史解释道。
“挑战在于联合用药会增加出血风险，而关于此类双病理人群净获益的高质量证据一直有限，”他补充说。
ATIS-NVAF试验纳入了日本41个中心的316名NVAF和ASCVD患者——ASCVD定义为大动脉粥样硬化或小血管闭塞所致缺血性卒中、颅内或颈动脉狭窄、冠状动脉或外周动脉疾病。受试者平均年龄77.2岁，28.5%为女性。
参与者均在既往8天至1年内发生过缺血性卒中或短暂性脑缺血发作。
研究人员将参与者随机分配至OAC单药治疗组或抗凝剂联合抗血小板的组合治疗组。卒中发病至随机化的中位时间为21天。
抗凝剂和抗血小板药物的选择由主治医师自行决定。治疗在随机化后3天内启动，并持续2年。
利伐沙班（apixaban）是最常用的抗凝剂，在组合治疗组使用率为38%，单药组为46%；华法林（warfarin）在两组中均占6%。在组合治疗组中，最常用的抗血小板药物为阿司匹林（52%），其次是氯吡格雷（clopidogrel，31%）和西洛他唑（cilostazol，17%）。
临床评估在基线及6、12、18和24个月时进行。所有事件均由盲法独立中央审查委员会裁定。
主要结局为缺血性心血管事件（包括卒中、心肌梗死、血管性死亡、系统性栓塞或紧急血管重建术）与重大出血的复合终点。
计划在达到所需事件50%时进行有效性和无效性中期分析。
组合治疗组主要结局的累积发生率为17.8%，单药组为19.6%（风险比[HR]，0.91；95%置信区间[CI]，0.53-1.55；P = 0.64）。
主要结局在各亚组中无显著差异，包括年龄、性别、缺血性卒中或重大出血史、颈动脉或颅内动脉狭窄、高血压、糖尿病、血脂异常及充血性心力衰竭。
在次要结局方面，组合治疗组缺血性心血管事件发生率为11.1%，单药组为14.2%（HR，0.76；95% CI，0.39-1.48；P = 0.41）。大多数事件为缺血性卒中，组合组发生率为9.2%，单药组为13.0%（HR，0.67；95% CI，0.32-1.39；P = 0.28）。
意外的高出血率
组合治疗对缺血性心血管事件的轻微降低被显著升高的出血风险所抵消。重大或临床相关非重大出血在组合组发生率为19.5%，单药组为8.6%（HR，2.42；95% CI，1.23-4.76；P = 0.008）。
山上博史表示，尽管心血管事件结果令人失望但并不意外，但更高的出血率却有些出乎意料。“我们原本预期出血事件会显著减少。”
他指出，先前试验普遍支持直接OAC单药治疗优于组合治疗，因其在不损害疗效的情况下降低了出血风险。本新试验的特殊之处在于纳入了同时患有AF和ASCVD的卒中患者——这一群体早期复发风险尤其高。
研究中显著的出血事件包括：胃肠道出血（组合组6% vs 单药组3%）、颅内出血（4% vs 3%）、鼻出血（4% vs 0%）及血尿（2% vs 0%）。
该研究的开放标签设计可能引入了偏倚，潜在影响患者依从性、结局报告和临床决策。其他局限性包括允许主治医师选择OACs和抗血小板药物的种类及剂量，以及仅纳入日本患者（遗传和环境因素可能影响抗血小板治疗反应）。
山上博史及其同事计划开展多项后续研究，探索特定亚组（如年轻患者或血压控制良好的个体）是否能从添加抗血小板治疗中获益。
他们还计划调查减少出血的替代策略，包括左心耳封堵术、联合抗血小板治疗的导管消融术，以及因子XIa抑制剂——这一新兴靶向抗凝剂类别可能在预防血栓形成的同时不显著增加出血风险。
此外，他们将评估针对特定血管指征的极短期、靶向性抗血小板治疗是否能在不过度增加出血的情况下有效降低风险。
“不确定且未经证实”的获益
《Medscape医学新闻》特邀评论员、北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆维克森林大学医学院神经学副教授兼卒中与远程卒中服务主任艾米·古齐克博士（Amy Guzik, MD）指出，该研究为文献提供了重要补充，其发现可能适用于多种患者群体。
然而，她对试验的某些方面表示担忧，指出大多数参与者的共存动脉粥样硬化疾病为动脉粥样硬化性或腔隙性卒中——通常源于脑深部小血管疾病。
临床上，这些卒中通常归因于未控制的风险因素（如高血压），大多数神经科医生不会常规在抗凝基础上添加抗血小板治疗，这与冠状动脉、颈动脉或主要颅内动脉大血管疾病的情况不同，古齐克解释道。
她表示，伴有症状性颅内或颈动脉狭窄及缺血性心脏病的参与者仅占研究人群的小部分，使得结果难以推广至这些亚组。她还指出，女性参与者比例不足30%。
在同期发表的社论中，芝加哥西北大学神经病学系理查德·伯恩斯坦博士（Richard A. Bernstein, MD, PhD）及其同事指出，该试验证明卒中合并房颤患者使用组合治疗会显著升高出血风险，而获益至多是“不确定且未经证实”的。
他们写道：“在卒中患者中轻率地将抗血小板药物添加至OAC应普遍避免。获益不明确，而风险极为严重。”
他们认为试验设计包含若干影响解释的“特殊之处和妥协”，例如将小血管卒中归类为动脉粥样硬化疾病——这是大多数神经科医生不会做的。
他们补充道：“将有症状和无症状大血管狭窄均纳入也令人困扰，因为前者的卒中风险要高得多。”
“此外，许多神经科医生不会将无症状大血管动脉粥样硬化纳入治疗选择算法。作者提到区分有症状与无症状动脉粥样硬化的亚组分析未影响结果，但在如此小规模的研究中，这难以解读。”
他们还指出，将缺血事件与重大出血作为净获益衡量指标应谨慎解读：“多数患者宁愿发生胃肠道出血也不愿经历复发性卒中或心肌梗死，因此将两者等同权衡可能不恰当。”
该研究部分得到日本血栓研究者发起研究计划支持，该计划由百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）和辉瑞（Pfizer）资助。山上博史报告称在研究期间获得百时美施贵宝的资助，并在提交工作之外从雅培日本医疗（Abbott Medical Japan）、波士顿科学日本（Boston Scientific Japan）、百时美施贵宝、第一三共（Daiichi Sankyo）、美敦力（Medtronic）、大冢制药（Otsuka Pharmaceutical）和史赛克（Stryker）获得演讲费。古齐克报告称无相关利益冲突。
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