通过结合铁死亡抑制与现有抗纤维化疗法，治疗手段有望从延缓病程进展转向真正逆转纤维化进程。铁代谢失衡和铁死亡——这种受调控的铁依赖性细胞死亡形式——正成为肺纤维化（PF）发病机制的核心驱动因素。近期发表在《分子与细胞》（Molecules and Cells）的综述强调了靶向这些通路可能为这种有效治疗手段匮乏且预后差的疾病带来突破。
尽管已有进展，肺纤维化患者确诊后的中位生存期仍仅为3至5年。目前获批的吡非尼酮（Esbriet；罗氏旗下基因泰克）和尼达尼布（Ofev；勃林格殷格翰）仅能延缓疾病进展，无法阻止或逆转纤维化，肺移植仍是终末期病例的唯一治愈方案。研究人员强调铁死亡通过不同但相互关联的方式影响肺部细胞，可能驱动肺纤维化进程。铁死亡是氧化应激、铁超载和纤维重塑的机制性联结点，在肺纤维化进展中导致巨噬细胞极化、成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积，最终引发肺泡细胞死亡和肺组织瘢痕形成。
铁死亡是铁依赖性脂质过氧化引发的程序性细胞死亡。与凋亡不同，其特征是过量亚铁离子（Fe²⁺）和活性氧（ROS）导致的细胞膜氧化损伤。在肺部，铁积累破坏稳态，触发关键细胞类型（肺泡上皮细胞、巨噬细胞和成纤维细胞）的铁死亡，这些细胞共同驱动纤维化进程。动物模型显示，铁螯合剂和铁死亡抑制剂可通过维持上皮完整性、抑制巨噬细胞炎症和限制成纤维细胞活化来缓解纤维化。这些发现凸显铁死亡在肺纤维化病理发生中的"调控枢纽"作用。
研究指出铁死亡并非肺纤维化独有，而是肺、肝、肾纤维性疾病中保守的机制。这表明为肺纤维化开发的疗法可能具有跨器官应用价值。综述重点揭示铁死亡在三种肺细胞中的作用：
- 肺泡上皮细胞（AECs）：慢性损伤和铁超载削弱上皮修复能力。AECs的铁死亡促进异常伤口愈合并刺激纤维生成。动物模型显示去铁胺（铁螯合剂）和Liproxstatin-1等抑制剂可保护AECs并减缓纤维化进展
- 肺泡巨噬细胞（AMs）：铁负荷巨噬细胞在纤维化肺内积聚，释放转化生长因子β（TGF-β）等促纤维化细胞因子。其铁死亡放大氧化应激并激活成纤维细胞。在小鼠模型中，用铁螯合剂减少AMs上的转铁蛋白受体（TfR1）表达可缓解纤维化
- 肺泡成纤维细胞（AFs）：作为瘢痕形成的终效应细胞，成纤维细胞可转化为分泌胶原的肌成纤维细胞。铁死亡调节这一转化过程，过量铁促进胶原交联和瘢痕形成。靶向AFs中的铁死亡通路可抑制细胞外基质沉积
研究人员解释，这种发生在AECs、AMs和AFs中的铁死亡"三联体"构成了进行性肺纤维化的细胞基础。铁死亡相关生物标志物可辅助早期诊断，例如升高的脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯醛（4-HNE）、高血清铁蛋白和肺组织中谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性降低等指标。这些生物标志物不仅可区分肺纤维化与其他肺部疾病，还可追踪病程进展和治疗反应。如Liproxstatin-1已被证明可降低实验性肺纤维化中的MDA水平并恢复GPX4活性，与肺功能改善相关。
在临床前研究层面，Liproxstatin-1等铁死亡靶向药物和雷公藤甲素等天然化合物显示出潜力。但研究团队指出关键挑战：药物在体内的代谢稳定性差、缺乏肺靶向递送系统导致病灶区生物利用度低、与其他细胞死亡通路（如ROS-TGF-β轴）的交互可能引发脱靶效应。基因疗法及组合疗法（如铁死亡抑制剂联合传统抗纤维化药物）正在探索中，包括PDE4B抑制剂nerandomilast、重组戊聚素-2类似物PRM-151和抗体药物pamrevlumab等新疗法。
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