药物剂量、用药时机与持续时间至关重要
作者：安娜·德拉戈斯卡-韦
2025年7月30日
近期研究发现，抗病毒药物马拉维罗（Maraviroc）可降低衰老相关分泌表型(SASP)活性，显著改善老年小鼠肌肉健康。这项发表于《自然通讯》的研究揭示了肌肉衰老的分子机制，并验证了靶向清除衰老细胞的潜在治疗策略。
肌肉组织的衰老特征
衰老细胞作为衰老标志之一，其重要特征是分泌包含多种促炎因子的衰老相关分泌表型(SASP)。研究团队聚焦骨骼肌衰老机制，通过分析10名男性捐赠者的股四头肌活检样本（5名19-27岁年轻人和5名60-77岁老年人），构建了首个骨骼肌衰老细胞基因图谱。
研究显示，老年人肌肉中肌干细胞数量显著减少，且4类细胞的衰老标志物水平升高。通过整合四个衰老基因集（SenMayo、CellAge、GenAge、Senescence Eigengen）数据，发现老年人肌肉中衰老细胞占比显著增加。深入分析SASP动态变化发现，30%以上的SASP因子具有细胞类型特异性，且衰老细胞间SASP介导的通讯强度显著增强。
肌肉组织的再生突破
研究发现衰老肌干细胞中CCR5受体及其配体CCL3/CCL4/CCL5水平显著升高。基于此，研究团队测试了CCR5激动剂马拉维罗（HIV治疗药物）对肌肉衰老的影响。实验显示：
- 18月龄老年小鼠接受3个月高剂量治疗后：
- 肌肉质量与肌纤维尺寸增加
- 握力增强，跑步速度与距离提升
- 肌干细胞数量回升
- 炎症巨噬细胞减少
- SASP基因表达水平下降
值得注意的是，该治疗方案对2月龄年轻小鼠无效，显示该药物具有年龄特异性。低剂量长期（6个月）治疗同样有效，但短期低剂量治疗无显著效果。
SASP调控机制解析
通过多组学分析，研究团队鉴定出调控SASP的关键转录因子：
- ATF3：调控多种衰老相关基因表达，在不同细胞类型中呈现差异性调控
- JUNB：作为SASP分泌的核心上游调控因子：
- 其表达在人鼠衰老肌干细胞中均上调
- 敲除JUNB的小鼠模型中SASP基因表达降低
- 过表达JUNB可诱导年轻小鼠SASP基因激活
研究证实JUNB在人鼠间具有保守的调控作用，为开发靶向SASP的治疗策略提供了新靶点。
治疗前景展望
本研究首次绘制了人类骨骼肌衰老细胞图谱，揭示了衰老异质性特征。虽然马拉维罗在动物模型中展现疗效，但仍需开展人体临床试验验证。研究团队建议未来应重点筛选靶向骨骼肌衰老细胞特异性特征的抗衰老药物，为治疗肌肉减少症提供更优解决方案。
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