推进透皮药物递送技术 - 创新药物

透皮药物递送具有无针递送和更易自我给药等优势。微阵列贴片(MAP)是一种透皮递送方式，通过类似绷带的贴片将含有干燥药物的微小突起（即微针）应用于皮肤。PATH是一家非营利性全球健康组织，已研究透皮药物递送贴片超过10年。2018年8月，该组织启动了微阵列贴片卓越中心(MAP Center of Excellence)，作为一项为期四年的计划，以加速开发，特别是针对疫苗和基本药物等全球健康需求。《制药技术》就该计划以及他们在透皮贴片制造中发现的一些挑战，采访了MAP卓越中心主任达林·泽伦格(Darin Zehrung)和科特尼·贾拉汉(Courtney Jarrahian)。泽伦格是PATH医疗设备与健康技术部门的全球项目负责人，贾拉汉是该部门的项目顾问。

微阵列贴片卓越中心

【制药技术】 请解释微阵列贴片卓越中心计划的内容及其启动背景。你们当前的目标是什么？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 微阵列贴片(MAPs)是一种处于早期开发阶段的创新递送技术，可用于无针无注射器地给予疫苗和药物。过去十年间，PATH与开发者及全球利益相关方合作，已为包括麻疹、艾滋病、流感、疟疾、新生儿败血症和脊髓灰质炎等多种公共卫生需求推进了微阵列贴片技术的设计与开发(1)。我们认识到信息孤岛和缺乏平台级方法等挑战阻碍了产品开发效率。因此，PATH在英国国际发展部支持下成立了MAP卓越中心，以推动这一有前景技术的发展。

通过卓越中心，我们的目标是动员利益相关方，协调战略努力，识别并加速适用于中低收入国家高优先级健康需求的MAP技术。目前，我们已进入这项四年计划的第一年。PATH正与MAP开发者社区及全球健康利益相关组织在六个关键功能领域开展合作——项目需求、产品开发、制造、监管、商业战略和参与度——这些领域对推进这一创新至关重要。

制造挑战

【制药技术】 微针贴片制造面临哪些关键挑战？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 建立可扩展、自动化且符合良好生产规范(GMP)的MAP制造流程是该技术类别的主要关注点，对其成功至关重要。可从其他领域借鉴技术来解决将极小量液体精确加载到MAP微针中的挑战。缩短干燥时间对实现高通量生产十分必要。开发高产率且高效利用原料药的工艺对成本和可持续性也很重要，特别是对高成本活性药物成分(APIs)。

对于需要较大剂量(超过几毫克)的药物，主要挑战是提供足够的药物装载和释放，这可能需要替代的阵列设计和更大的贴片尺寸。在我们的暴露前预防(PrEP)MAP项目中，该项目由美国国际开发署和总统艾滋病紧急救援计划(PEPFAR)资助，PATH正与合作伙伴共同解决这一挑战，以实现通过MAP递送长效抗逆转录病毒药物和激素避孕药。

疫苗应用

【制药技术】 特别是针对疫苗的微针贴片开发/制造面临哪些挑战？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 一个关键挑战是疫苗无法进行最终灭菌。专家们一直在争论，从产品质量和风险角度考虑，低生物负载制造方法是否足够，还是疫苗MAP必须无菌生产，后者会增加制造设施和设备的复杂性和成本。此外，疫苗抗原可能迅速失去效力，因此配方优化以维持稳定性至关重要，特别是如果需要增强热稳定性。

【制药技术】 你们是否已完成任何已转入商业使用的疫苗贴片项目？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 商业化是终极目标。目前，疫苗MAP开发处于临床前和早期临床阶段，尚无疫苗产品实现商业化。然而，为建立支持未来商业化的证据基础，我们已完成评估季节性流感MAP的成本效益(2)和利益相关方可接受度(3)等因素的研究。多家开发商已发表流感疫苗MAP的I期临床研究结果(4-6)。为推进麻疹-风疹(MR)和灭活脊髓灰质炎疫苗的MAP开发，PATH与世界卫生组织(WHO)和比尔及梅琳达·盖茨基金会等组织合作开发目标产品概况和成本分析。在加纳，PATH对医疗工作者、母亲和儿童进行了MAP原型的用户研究(7)。PATH参与了WHO MR MAP产品开发工作组。在卓越中心下，我们正在评估MAP用于其他疫苗(包括乙肝、人乳头瘤病毒、狂犬病以及疫情爆发期间使用的疫苗)的可行性和价值主张。

【制药技术】 疫苗贴片递送的一个优势是存储和运输时具有更高的稳定性，减少了对冷链的需求。能否分享你们在此领域的研究发现？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 如果MAP足够热稳定，可在部分存储期内无需传统冷链(疫苗必须储存在2-8°C之间)，这可能促进新的递送策略，从而提高疫苗接种的可及性。这种可及性在冷链基础设施薄弱的国家尤为重要。世界卫生组织(WHO)对疫苗有资格获得许可用于受控温度链(CTC)的最低标准是：在温度大于或等于40°C的条件下保持稳定性至少三天(8)。MAP可简化存储和运输，最终改善疫苗获取。但由于某些抗原固有的稳定性限制，并非所有疫苗MAP都适合CTC存储。

PATH开发了疫苗技术影响评估(VTIA)模型，该模型比较不同疫苗剂型的总递送成本，包括冷链运输和存储成本。我们的分析发现，符合CTC存储条件的MAP可降低疫苗运输和存储成本。然而，对冷链的总体影响将取决于MAP与当前使用的疫苗剂型相比的存储体积，以及疫苗可在CTC中存储的时间长度。中低收入国家使用的许多疫苗包装在10剂量小瓶中，因此MAP每剂量可能需要更多存储空间，特别是那些带有集成施用器的贴片。但与高收入国家常用的单剂量小瓶和预充式注射器相比，MAP可能具有包装体积优势。

PATH还支持Gavi、WHO、比尔及梅琳达·盖茨基金会、PATH和联合国儿童基金会(UNICEF)于2017年启动的疫苗创新优先化战略(VIPS)。这一全球倡议旨在推动疫苗产品创新，以更好地满足国家需求并改善免疫覆盖率和公平性。MAP是正在评估的疫苗产品创新之一。VIPS也已确定冷链容量不足是可通过创新解决的关键免疫挑战。

【制药技术】 贴片(无论是疫苗还是其他用途)的包装有哪些考虑因素？你们在此领域有研究项目吗？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 对MAP而言，在产品保质期内维持低水分含量通常至关重要，因为微针在接触湿气后可能失去锋利度和机械强度。这需要仔细考虑MAP包装的材料和密封，并可能将干燥剂纳入包装系统。此外，如果产品在存储或使用前掉落或被压碎，需要考虑微结构的物理保护，因此可能需要刚性包装格式。人因工程设计也是关键考虑因素，设计良好的包装可以提高可用性并防止某些类型的用户错误。标签、可提取物/浸出物和生物相容性要求也很重要。PATH目前正在审查MAP包装的材料和设计。

下一步计划

【制药技术】 卓越中心计划的下一步是什么？

【泽伦格与贾拉汉(PATH)】 我们最初将重点关注作为平台的MAP技术的监管和制造路径。与英国威尔士卡迪夫大学合作，我们启动了一项倡议，与行业、监管机构和学术界合作，协调MAP定义、关键质量属性和关键测试方法，并计划编写一份白皮书记录这些考虑因素。我们正在评估该技术类别的制造准备情况，并计划在2020年初举办研讨会，深入探讨关键制造挑战和潜在解决方案。

在专门推进MAP以实现全球健康影响方面，我们将在资源匮乏国家进行用户需求评估，并利用这些信息为优先MAP产品制定目标产品概况。用户反馈将有助于确保产品满足医疗工作者、患者和卫生系统的需求，从而优化MAP未来的采用率和影响力。