一种实验性阿尔茨海默病药物正在通过靶向基因调控层面展现前景。
巴塞罗那大学的研究人员开发了一种实验性阿尔茨海默病药物，其靶点与目前获批的治疗方法截然不同。该化合物名为FLAV-27，并非主要清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块，而是旨在重置细胞的部分表观遗传机制——即控制哪些基因开启或关闭的系统。在动物模型中，这种方法似乎同时影响了疾病的多个标志性特征，表明其策略比仅聚焦于淀粉样蛋白清除的疗法更为广泛。
该研究结果发表在《分子疗法》（Molecular Therapy）上，指出了一种基于表观遗传调控的新治疗方向。
在阿尔茨海默病中，脑损伤通常与多种问题相关，包括β-淀粉样蛋白积聚、tau蛋白病理、炎症以及突触通讯的破坏。研究人员认为，通过靶向基因调控而非单一蛋白质，FLAV-27可能更接近疾病的潜在生物学机制发挥作用。
一个新的治疗方向
“FLAV-27化合物代表了一种创新且前景广阔的阿尔茨海默病治疗方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅作用于症状或单一病理生物标志物，而是直接作用于其潜在的分子机制，”巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）研究员、该论文的第一作者艾娜·贝尔韦尔（Aina Bellver）说。
该研究由药学和食品科学学院的克里斯蒂安·格里尼安（Christian Griñán）教授和梅尔塞·帕拉斯（Mercè Pallàs）教授领导。研究团队还包括来自UBneuro、神经退行性疾病CIBER领域（CIBERNED）、巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、营养与食品安全研究所（INSA-UB）、奥古斯特·皮·苏尼尔生物医学研究所（IDIBAPS）以及西班牙国内外其他机构的研究人员。
超越β-淀粉样蛋白
目前已获批的阿尔茨海默病治疗药物，如来卡奈单抗（lecanemab）和多纳奈单抗（donanemab），是旨在清除大脑中β-淀粉样蛋白斑块的单克隆抗体。“尽管它们代表了一项突破，但其疗效有限，仅能使认知衰退速度减缓27%至35%，且存在若干副作用，并且只针对由β-淀粉样蛋白积聚引起的部分病理，”研究人员解释道。
FLAV-27则采取了不同的方法。它是同类药物中首个靶向G9a酶的抑制剂。G9a酶通过帮助沉默神经元发育、突触可塑性和记忆巩固所需的基因，在大脑的表观遗传调控中发挥核心作用。
该药物阻断天然分子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）与G9a结合，而G9a需要该分子来修饰DNA。通过干扰这一过程，FLAV-27减缓了与阿尔茨海默病相关的表观遗传失调，并帮助神经元恢复正常功能。
动物模型中的功能性认知恢复
研究发现，用FLAV-27阻断G9a不仅减少了β-淀粉样蛋白和磷酸化tau等疾病标志物，还改善了多个模型中的认知功能、社交行为和神经元突触结构。这些模型包括体外实验、线虫秀丽隐杆线虫（C. elegans）（该药物改善了其运动能力、预期寿命和线粒体呼吸）以及晚发性和早发性阿尔茨海默病小鼠模型。
“在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆以及社交能力均得到改善，这不仅证明了其对分子标志物的影响，也证明了功能性认知的恢复，”研究人员强调。
根据作者的说法，这些发现表明，表观遗传失调——即控制哪些基因开启或关闭的化学机制的变化，而不改变DNA序列——并非阿尔茨海默病的简单副作用。相反，研究人员表示，它是一个活跃且可控的过程，通过共享的表观遗传途径将疾病的关键特征（包括β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症以及突触功能障碍）联系起来。
这提出了一类新疗法的可能性：表观遗传疾病修饰疗法，可以补充甚至可能取代仅专注于清除β-淀粉样蛋白的策略。
用于监测治疗的血液生物标志物
另一个加强该疗法转化潜力的重要发现是，识别出一种可在患者大脑和血浆中测量的生物标志物。研究团队发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们的血液水平与tau蛋白积聚、神经炎症和认知障碍严重程度等症状密切相关。在经FLAV-27治疗的动物模型中，这些标志物随着认知改善而恢复到正常水平。
研究人员表示，这些外周生物指示剂的可用性是FLAV-27区别于其他在研药物的一大特点。
“这对未来的临床试验具有重要意义，因为它将允许通过简单的血液测试选择合适的患者、监测治疗过程，并证明该药物确实修饰了其治疗靶点，”作者强调。
迈向人体试验
尽管结果令人鼓舞，但FLAV-27在人体临床试验开始前仍需经过几个步骤。该药物目前处于高级临床前阶段。下一步包括在至少两种动物物种中进行监管毒理学研究、开发药物剂型，以及准备向相关机构申请临床试验授权所需的监管文件。这一过程预计需要数年时间。
下一阶段将由Flavii Therapeutics负责，这是一家于2025年从巴塞罗那大学分离出来的公司，拥有FLAV-27的独家许可。该公司将负责该药物的临床前和临床开发、知识产权管理以及融资，最终目标是将巴塞罗那大学的研究成果转化为针对阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病的新疗法。
参考文献：“First-in-class SAM-competitive G9a inhibitor FLAV-27 as a disease-modifying therapy for Alzheimer disease”，作者：Aina Bellver-Sanchis, David Valle-Garcia, Carla Barbaraci, Fernando Romero-Becerra, Rohit Kumar Singh, Júlia Jarne-Ferrer, Foteini Vasilopoulou, Alba Irisarri, Carmen Martínez-Fernández, Juan A. Fafián-Labora, María C. Arufe, Carolin Wüst, Aida Castellanos, David Soto, Núria Casals, Rut Fadó, Jennifer M. Pocock, Gemma Navarro, Cristina Val, José Brea, M. Isabel Loza, Albert Lleó, Juan Fortea, Daniel Alcolea, Anna Perez-Bosque, Lluïsa Miró, Belén Pérez, Sajid Rashid, Muhammad Ali, Manahil Saqib, Marcel lí Carbó, Ana Guerrero, Santiago Vázquez, Bhanwar Singh Choudhary, Shaodong Dai, Carmen Escolano, Rafael Franco, Mercè Pallàs 和 Christian Griñán-Ferré，2025年12月23日，《分子疗法》。DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.12.038
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