嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法已彻底改变了血液系统恶性肿瘤的治疗，但在实体瘤中仍面临抗原异质性和免疫抑制、促纤维化微环境的限制。我们先前发现尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在衰老、促纤维化细胞中上调，并证明uPAR导向的CAR T细胞可以安全地逆转小鼠的纤维化。综合性分析现在揭示，uPAR在富含TP53和RAS通路突变的实体瘤中广泛表达。这些肿瘤呈现一种祖细胞样状态，由具有衰老特征的uPAR阳性基质细胞组成的微环境支持。人uPAR CAR T细胞能够消除肿瘤细胞及其基质支持，在多种模型中诱导持久的肿瘤消退，根除系统性转移，并可通过诱导衰老的疗法增强疗效。重要的是，这些细胞在移植了人免疫系统的小鼠中实现了强大的抗肿瘤活性，且未引起持续的骨髓抑制。总之，这些发现确立了uPAR作为广泛适用的CAR T靶点，能够克服实体瘤治疗中的主要障碍。
引言：CAR T细胞疗法已改变了血液恶性肿瘤的治疗，但实体瘤的疗效有限，主要因为抗原异质性和免疫抑制性、纤维化的肿瘤微环境。uPAR是一种糖基磷脂酰肌醇锚定受体，调节细胞周围蛋白水解、细胞外基质重塑和细胞迁移，在正常组织中表达极低，但在恶性及纤维化背景中持续上调。我们之前的研究显示uPAR在衰老细胞中诱导，而uPAR CAR T细胞可清除衰老细胞并逆转纤维化。本研究旨在系统评估uPAR作为实体瘤靶点的潜力。
结果：通过分析超过10,000个肿瘤样本，我们发现uPAR在12种癌症类型中显著升高，尤其在卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌中。多免疫荧光分析显示，约15%的肿瘤在肿瘤细胞中具有高uPAR表达，且与TP53突变和RAS/MAPK通路激活相关。转录组分析表明uPAR高表达肿瘤富集了EMT、炎症、纤维化和血管生成相关程序。空间转录组学揭示uPAR+肿瘤细胞与uPAR+成纤维细胞和髓系细胞共同形成纤维化、免疫抑制的微环境。
我们开发了靶向uPAR D2-D3结构域的人源CAR T细胞，并在71种癌细胞系中验证了其活性。在多种小鼠模型中，单次输注uPAR CAR T细胞即可诱导快速且持久的肿瘤消退，并显著延长生存期。在卵巢癌模型中，uPAR CAR T细胞清除了原位和转移性肿瘤，包括在辅助治疗情景中。通过物种特异性CAR，我们证明uPAR CAR T细胞可同时靶向肿瘤细胞和促纤维化基质，增强抗肿瘤效果。
安全性评估显示，uPAR在正常组织中的表达有限，主要限于髓系细胞。在自发性卵巢癌小鼠模型和人免疫系统重建的小鼠中，uPAR CAR T细胞表现出良好的耐受性，未引起持续的髓系细胞耗竭或严重毒性。此外，诱导衰老的化疗（如顺铂）可上调uPAR表达，增强CAR T细胞的疗效，联合治疗实现了长期无瘤生存。
讨论：本研究确立了uPAR作为一种可靶向的癌症抗原，标记了侵袭性肿瘤状态及其微环境，并证明了uPAR CAR T细胞在实体瘤中的治疗潜力。uPAR的独特之处在于它不局限于特定细胞谱系，而是代表一种保守的肿瘤维持状态，使CAR T细胞能够超越肿瘤类型发挥疗效。uPAR阳性肿瘤与其纤维化、免疫抑制的微环境形成共进化生态位，而uPAR CAR T细胞可同时瓦解肿瘤细胞和基质成分，克服了抗原异质性和微环境排斥两大障碍。与诱导衰老的疗法联合使用可进一步提高疗效。该研究为临床转化提供了坚实基础，并为更广泛的衰老相关疾病治疗开辟了新途径。
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