巴塞罗那大学的一个团队设计并在动物模型中验证了一种创新的化合物，其作用机制具有开创性，可用于治疗阿尔茨海默病。与主要清除大脑中积累的β-淀粉样斑块的现有药物不同，这种新的实验性药物通过纠正导致疾病进展的基因表达改变来重编程神经元表观基因组。
这项发表在《分子疗法》上的研究结果为基于表观遗传学的阿尔茨海默病治疗策略打开了大门。
"化合物FLAV-27代表了阿尔茨海默病的一种创新且有前景的方法，具有改变疾病进程的潜力，因为它不仅仅作用于症状或单一病理生物标志物，而是直接作用于其潜在分子机制，"巴塞罗那大学神经科学研究所（UBneuro）研究员、论文第一作者Aina Bellver说。
这项研究由药学和食品科学学院的Christian Griñán教授和Mercè Pallàs教授领导，参与单位包括UBneuro和CIBER神经退行性疾病领域（CIBERNED）的研究人员，以及巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）、营养与食品安全研究所（INSA-UB）、August Pi i Sunyer生物医学研究所（IDIBAPS）以及其他国家和国际机构。
超越β-淀粉样蛋白：一个新的表观遗传靶点
目前获批用于治疗阿尔茨海默病的药物，如lecanemab和donanemab，是单克隆抗体，通过清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块发挥作用。
"尽管它们代表了一种突破，但其疗效有限，因为它们只能将认知衰退减缓27%至35%，并且有几种副作用，而且只解决了由β-淀粉样蛋白积累引起的那部分病理，"研究人员解释说。
相比之下，FLAV-27的工作方式完全不同：它是同类中首个抑制G9a酶（G9a enzyme）的抑制剂，该酶在大脑的表观遗传调控中至关重要，因为它有助于沉默对神经元发育、突触可塑性和记忆巩固至关重要的基因。
为了抑制G9a，这种新药物阻止了天然分子S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的进入，而G9a酶需要SAM来修饰DNA。因此，它减缓了阿尔茨海默病特有的表观遗传失调，并使神经元恢复正常功能。
动物模型中的功能性认知恢复
研究表明，用FLAV-27抑制G9a不仅减少了经典的病理标志物，如β-淀粉样蛋白和磷酸化tau（它们会积聚在阿尔茨海默病患者的大脑中），而且在多种模型中恢复了认知功能、社会行为和神经元突触结构：从体外试验到秀丽隐杆线虫（它改善了运动能力、预期寿命和线粒体呼吸），再到晚发性和早发性阿尔茨海默病的小鼠模型。
"在这些模型中，有证据表明短期和长期记忆、空间记忆和社交能力得到改善，这不仅表明对分子标志物有影响，而且表现出功能性认知恢复，"研究人员强调。
根据作者的说法，这些结果证实了表观遗传失调——即决定基因是否被激活的化学机制发生改变，而不改变DNA序列——不仅仅是阿尔茨海默病的一个副作用，而是一个活跃且可控的机制，通过一个共同的表观遗传轴将疾病的主要病理特征（如β-淀粉样蛋白和tau蛋白、神经炎症和突触功能障碍）联系起来。
这为一种新的治疗类别打开了大门：表观遗传疾病修饰疗法，可以补充甚至取代目前仅基于清除β-淀粉样蛋白的策略。
这种新的实验性化合物通过一种表观遗传机制发挥作用，不仅作用于疾病的症状，而且直接作用于导致其进展的分子机制。
用于监测治疗的血液生物标志物
一个增加这种治疗转化价值的关键发现是识别出一种既可以在患者大脑中也可以在血浆中测量的生物标志物。
研究小组发现，表观遗传标志物H3K9me2、SMOC1蛋白和p-tau181分子显著升高，并且它们在血液中的水平与tau蛋白积累、神经炎症和认知障碍程度等症状直接相关。
当在动物模型中施用FLAV-27时，这些指标在认知恢复的同时恢复正常水平。
这些外周生物指示剂的可用性是FLAV-27区别于其他在研药物的关键方面之一。
"它对未来的临床试验具有重要意义，因为它允许通过简单的血液测试选择合适的患者，监测治疗，并证明该药物确实修饰了其治疗靶点，"作者强调。
走向人体试验
尽管有这些有希望的结果，FLAV-27在人体临床试验开始之前仍需要通过进一步的阶段。
目前处于临床前开发后期，下一步包括在至少两种动物物种中进行监管毒理学研究、获得药物制剂、以及准备监管文件以向相关机构申请临床试验授权，这一过程将需要数年时间。
这一新阶段将由巴塞罗那大学衍生公司Flavii Therapeutics牵头，该公司成立于2025年，持有FLAV-27的独家许可。
该公司将负责该药物的临床前和临床开发，以及知识产权管理和筹资，旨在将巴塞罗那大学产生的知识转化为针对中枢神经系统疾病（如阿尔茨海默病）的新疗法。
出版详情
Aina Bellver-Sanchis等人，首创SAM竞争性G9a抑制剂FLAV-27作为阿尔茨海默病的疾病修饰疗法，《分子疗法》（2025）。DOI: 10.1016/j.ymthe.2025.12.038
期刊信息： 《分子疗法》
关键医学概念
阿尔茨海默病 | 常染色质组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2 | Tau蛋白磷酸化181
临床分类
神经病学 | 临床药理学
提供方： 巴塞罗那大学
【全文结束】