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一张图片显示，一位女儿扶着患有阿尔茨海默病的父亲的手臂。哥伦比亚这一地区的许多人携带一种名为早老素1（PSEN1）的基因突变，导致他们在45岁左右发展成阿尔茨海默病。| 图片来源：RAUL ARBOLEDA / Stringer via Getty Images
一个单一的基因突变可以保护注定在很年轻时罹患阿尔茨海默病的人们免受其害——现在我们知道原因了。
该基因突变影响一种名为reelin的蛋白质，这种蛋白质指导脑细胞清除疾病中可能的罪魁祸首——有毒的淀粉样斑块和tau蛋白缠结。新研究揭示，该突变使reelin的工作效率大大提高。
专家表示，这一发现可能为阿尔茨海默病带来革命性的治疗方法。
“我从未预料到它会有如此强大的保护作用，以至于实际上抵消了一种显性早发型阿尔茨海默病突变的影响，”未参与这项新研究的德克萨斯大学西南医学中心神经科学家约阿希姆·赫茨博士告诉Live Science。“这是我做梦也想不到的。”
两个基因的故事
解开这种保护性突变的作用机制，始于一个面临相反问题的人群：一种极度有害的突变加速阿尔茨海默病。
几十年来，哥伦比亚麦德林附近郁郁葱葱的山谷中的居民一直面临着过早的记忆丧失。
神经学家弗朗西斯科·洛佩拉博士在该地区长大。还在医学院时，他就遇到了第一个病例：一名47岁的男性，表现出通常在老年痴呆症患者身上看到的记忆症状。洛佩拉走遍该地区，决心绘制人们面临早期记忆丧失的地点。他最终确定了数千名受一种罕见遗传性阿尔茨海默病影响的人。这种疾病是常染色体显性遗传，意味着任何携带至少一个拷贝突变早老素1（PSEN1）基因的人都会像时钟一样在45岁左右失去记忆。
洛佩拉绘制受影响人群的工作对痴呆症研究具有不可估量的价值，但他最重要的贡献是在他于2024年去世前一年做出的。他在《自然·医学》期刊上合著了一篇论文，详细描述了他旅途中遇到的一名患者的病例。该患者携带PSEN1基因突变，但一直活到60多岁才出现阿尔茨海默病。这相当于神经学上的一栋房子，尽管地基出现了本应使房屋倒塌的裂缝，却依然屹立数十年。
洛佩拉发现，这名男子具有韧性的大脑因另一种突变而得到加强，该突变以对其进行鉴定的哥伦比亚和波士顿研究中心命名为COLBOS。
提高效率
这项新研究于2025年12月发表在《美国化学会志》上，精确识别了COLBOS突变如何保护患者的大脑数十年。
当COLBOS变异体于2023年首次被发现时，科学家注意到该突变改变了一种名为reelin的细胞信号蛋白的功能。该蛋白促进脑细胞之间新连接的形成，防止有毒的tau蛋白被激活，并阻止淀粉样斑块在大脑中积累。
表达reelin的细胞（红色）在C上刺激绿色胶质纤维的生长，这些纤维有助于构成中枢神经系统，而在B上，由于红色细胞不表达reelin，胶质纤维更加混乱。| 图片来源：Nomura T等人，CC BY 2.5， via Wikimedia Commons
COLBOS改变了reelin与另一种名为硫酸乙酰肝素的信号分子结合的方式，硫酸乙酰肝素是一种存在于人类几乎所有细胞类型（包括神经元）细胞表面的糖。但reelin的结合能力如何影响阿尔茨海默病的进展仍不清楚。在新论文中，分子生物学家王春雨及其在纽约伦斯勒理工学院的同事绘制了这一过程。
王的研究依赖于一种称为表面等离子体共振的技术，该技术可以揭示一个自由漂浮的分子（此处为reelin）与锚定在传感器表面的分子（此处为硫酸乙酰肝素）结合的强度。王的团队发现，COLBOS突变像分子胶一样，增强了这两种分子之间的结合，表明它可能导致reelin在大脑神经元表面积聚。
这一变化解释了COLBOS为何能够抵御阿尔茨海默病。当reelin与硫酸乙酰肝素结合时，该蛋白会定位到脑细胞表面，此时其抗阿尔茨海默病的信号传导最为有效。王说，在这里，reelin可以通过减缓关键的阿尔茨海默病进程（如tau蛋白的磷酸化）来更容易地抵御认知衰退。磷酸化会破坏tau蛋白原本有序的结构，导致有毒的缠结在神经元中积聚。
赫茨在20年前通过一系列论文绘制了reelin通路的大部分内容。赫茨的工作是在小鼠身上进行的，尽管他的团队预测reelin突变可能具有神经保护作用，但直到洛佩拉不知疲倦的临床工作才证实了这一理论。
艰难的战斗
不幸的是，正如洛佩拉所指出的，COLBOS突变只能延缓而非预防携带罕见阿尔茨海默病突变的人患病。赫茨的理论是，PSEN1突变患者的内溶酶体区室（细胞器）功能异常。这些细胞器就像细胞内的碎纸机，可以分解tau蛋白和淀粉样蛋白等麻烦蛋白。他补充说，COLBOS突变使将这些蛋白质送入碎纸机的过程更加有效。
但赫茨说，随着大脑老化，尽管reelin有效果，碎纸机的缺陷变得难以克服，从而导致阿尔茨海默病。
相关报道：
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这些发现可能对未来延缓或预防绝大多数患者（包括未携带高风险PSEN1突变的人）的阿尔茨海默病疗法产生有益影响。王指出，最近的研究表明，产生reelin的神经元是阿尔茨海默病中最先死亡的神经元之一。没有这些神经元，reelin生成减少，有毒废物积累，阿尔茨海默病加速。
王假设，如果他们能让reelin在脑细胞表面更有效地发挥作用，即使reelin数量较少，也可能保护这类人免受进一步症状。王目前正在与伦斯勒的一位同事讨论基于这些发现开发一种增强reelin信号的基因疗法。
王指出，即使研究人员能够将阿尔茨海默病的发病时间延缓COLBOS突变赋予哥伦比亚患者那二十年的零头，也将是阿尔茨海默病有史以来实现的最大疾病改善。他说，目前市面上的药物最多可能将独立生活的时间延长两到三年，所以“二十年是惊人的”。
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