摘要
炎症性肠病(IBD)日益被认可不仅局限于胃肠道疾病，而是一种系统性免疫代谢综合征。这一范式的中心是肠道微生物组，包括病毒组等非细菌成分，其功能紊乱以短链脂肪酸(SCFAs)减少为标志，越来越多地被认为参与了超出肠粘膜的致病过程。本综述阐述了这些改变如何损害上皮屏障和免疫调节，增加复发性艰难梭菌感染、贫血、神经精神共病和肠外表现的风险。我们批判性地评估了新兴的微生物靶向策略，包括粪便微生物移植(FMT)、活体生物治疗产品(LBPs)和精准后生元，将它们定位为传统免疫抑制的潜在辅助手段。最后，我们讨论了临床转化的当前障碍，如安全性和异质性问题，并提出了一个旨在恢复长期微生物组稳态的个性化、功能整合的炎症性肠病护理未来框架。
关键词：炎症性肠病(IBD)；肠道微生物组；粪便微生物移植(FMT)；活体生物治疗产品(LBPs)；精神生物制剂；肠外表现(EIMs)
1. 引言
炎症性肠病(IBD)，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，是慢性、复发-缓解型胃肠道疾病，其全球发病率日益上升，医疗成本不断扩大。在过去的二十年中，IBD的流行病学发生了深刻变化，不仅体现在全球范围内疾病发病率和患病率的上升，还体现在对系统性共病、晚发型病例以及复杂肠外表现(EIMs)认识的增加[1]。值得注意的是，在部分患者中，系统性共病可能先于明显的胃肠道症状出现，而主导表型可能反映个体生理和器官特异性脆弱性[2]。传统上被认为是粘膜炎症疾病的IBD，现在越来越被视为一种多系统疾病，其中宿主免疫、环境暴露和肠道微生物组之间的动态相互作用发挥着重要作用。
在这一新视角下，肠道微生物组不仅表现为单纯的被动观察者，而是宿主稳态的可调控控制器，参与免疫耐受、代谢信号传导、上皮完整性，甚至神经行为调节。通常称为菌群失调的肠道微生物生态系统破坏是IBD的标志。重要的是，菌群失调还涉及肠道生态系统的非细菌成分，包括病毒组和真菌组，这些成分可以塑造微生物群落动态并调节粘膜免疫反应[3]。然而，"菌群失调"的概念在临床上效用有限，除非将其精确定义为特定的、可操作的微生物功能破坏。最近的研究强调，微生物代谢产物，包括短链脂肪酸(SCFAs)、胆汁酸(BAs)衍生物和色氨酸分解产物，在控制炎症、屏障完整性和系统性免疫反应方面发挥核心作用[4]。重要的是，这些由微生物组介导的代谢途径不仅影响肠道，还调节多个器官系统的宿主生理学。
例如，次级胆汁酸抑制机会性病原体如艰难梭菌，吲哚衍生物通过芳烃受体(AHR)/孕烷X受体(PXR)决定粘膜免疫耐受，而SCFAs则通过影响Treg发育和神经免疫相互作用来加强上皮屏障功能[5]。这一日益增长的认识加速了下一代基于微生物组的治疗创新，包括活体生物治疗产品(LBPs)如SER-109和REBYOTA®、饮食和后生元治疗，以及微生物代谢产物的精准调节[6]。这些策略提供了新的选择，通过靶向粘膜炎症，还可以解决复发性感染、铁缺乏、心理健康障碍和肠外免疫功能障碍等并发症，从而降低IBD相关风险并支持宿主在IBD中的恢复力[7]。IBD和微生物组的科学文献正在迅速扩展，但现有综述侧重于单一机制，未能提供实用的临床意义。缺乏一种连贯的方法，将微生物组依赖的代谢组与IBD中的系统性并发症联系起来，并确定哪些成分可以真正被影响。本综述的目标是围绕可调控风险轴的概念重新构建IBD中肠道微生物组的讨论，定义为与IBD相关发病率相关的临床相关、微生物组链接的通路。
通过综合微生物组研究、免疫代谢和临床胃肠病学的最新发现，我们旨在提供一种功能整合的、临床适用的视角，通过微生物靶向策略减轻IBD风险。
2. IBD中的肠道微生物组：从菌群失调到功能破坏
2.1. IBD中的功能性菌群失调：从分类学到代谢特征
在IBD中，菌群失调通常被描述为肠道细菌组成的改变。这导致有益细菌如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和罗氏菌属(Roseburia spp.)数量减少，同时潜在有害微生物如大肠杆菌(Escherichia coli)和扭链瘤胃球菌(Ruminococcus gnavus)数量增加[8]。值得注意的是，菌群失调也可能反映选择性菌株，这些菌株可用于纠正性干预，同时减少其他菌株，但这通常与生物多样性减少和生态恢复力下降同时发生，最终削弱微生物组的调节能力。这些变化经常被观察到，但现在越来越多地关注微生物组功能障碍，这可能更好地反映微生物如何影响疾病变异性[9]。关键功能后果包括SCFAs产量减少(详见2.4节)和免疫代谢信号异常[10,11]。还观察到色氨酸(一种在正常情况下被微生物组转化为吲哚衍生物的氨基酸)的异常代谢。这些物质负责支持IL-22的产生，IL-22负责维持紧密的粘膜屏障[12]。当这些机制被破坏时，对炎症的易感性增加，发生免疫耐受障碍[13]。
菌群失调还可能导致信号分子(如脂多糖(LPS)或细菌鞭毛蛋白)向粘膜膜的迁移增加。这种现象导致先天免疫受体的激活，进而激活NF-κB等炎症通路，最终产生IL-6、IL-1β和TNF-α等促炎细胞因子[14]。这些机制促进了慢性炎症的发展和整个免疫系统的激活。总之，在IBD中，不仅微生物组的结构重要，其活性也很重要。人类微生物组必须被视为一个与身体协同工作的可变代谢系统。理解这一方法是新型治疗策略(如益生元、后生元和靶向益生菌治疗)的基础，旨在恢复微生物组的适当功能。将菌群失调作为功能靶点可能比仅针对改变微生物组组成的方法提供更精确的框架。这为更个性化的IBD治疗开辟了可能性。
2.2. 胆汁酸-微生物组-免疫轴
胆汁酸不仅被视为脂肪消化的必需物质，还被视为具有多种功能的信号分子，影响体内的各种过程。它们在肝脏中作为初级胆汁酸产生，然后被肠道细菌转化为次级形式。这些微生物组代谢物在调节免疫系统、肠道屏障完整性、炎症过程和宿主代谢方面发挥重要作用[15]。在炎症性肠病患者中，这一过程经常被破坏，因为菌群失调导致某些细菌数量减少——特别是负责将初级胆汁酸转化为次级形式的艰难梭菌(Clostridium scindens)。在这个过程中，涉及7α-脱羟酶。这种酶的缺乏导致次级胆汁酸(如脱氧胆酸(DCA)和石胆酸(LCA))水平降低，这对肠道平衡产生严重后果[16]。
这种紊乱的一个结果是胆汁酸受体激活减弱，特别是FXR和TGR5。FXR负责抗菌肽和蛋白质的产生，这些蛋白质支持肠道上皮中紧密连接的形成，而TGR5控制上皮更新和免疫系统细胞(如巨噬细胞和树突状细胞)的细胞因子产生。当这些受体的刺激受到限制时，肠道屏障减弱，粘膜再生被破坏，并在肠道中创造促炎环境[17]。此外，胆汁酸相关信号通路影响T细胞平衡，促进调节性Treg的发育并抑制与Th17细胞相关的炎症。临床前和机制研究表明，一些胆汁酸代谢物(如isoDCA或3-oxoLCA)可以通过特定受体直接影响免疫系统细胞的功能[15]。这样，IBD背景下胆汁酸代谢的紊乱不仅导致上皮损伤，还导致免疫耐受丧失和慢性炎症。初步研究支持这些机制。在小鼠肠道炎症模型中，发现通过给予适当的细菌或其代谢物恢复适当的次级胆汁酸水平，可以减少炎症，改善屏障功能，并恢复免疫系统平衡[16]。这为使用后生元或特定细菌代谢物作为IBD的创新治疗策略开辟了新的可能性。总之，胆汁酸、微生物组和免疫系统的组合是宿主与其微生物组之间相互作用的关键区域。这一系统中的破坏不仅有助于理解为什么疾病可能在治疗后持续存在，还指出了旨在恢复肠道平衡的新、有希望的治疗方向。
2.3. 色氨酸-吲哚-AHR/PXR轴
色氨酸是一种关键的芳香族氨基酸，必须通过饮食提供，因为身体无法自行产生。虽然它主要被认为是蛋白质的构建块，但色氨酸在作为肠道微生物组的底物方面也起着非常重要的作用。肠道细菌将其转化为一系列衍生物化合物，如吲哚-3-丙酸(IPA)、吲哚乳酸(ILA)或吲哚-3-醛(IAld)，这些物质影响免疫力并维持上皮完整性[18]。微生物将色氨酸转化为吲哚衍生物可能作为一种补偿性、组织保护机制，支持上皮修复。这一过程在活动性IBD期间可能不足或失调。色氨酸是一种共享的有限底物，微生物向吲哚产生的更大转移可能会减少其用于宿主途径(如血清素、褪黑激素和犬尿氨酸代谢)的可用性。然而，这种修复程序可能是依赖于上下文的，在微生物多样性低和慢性低度炎症的情况下可能效果较差。
吲哚代谢物主要通过AHR和PXR与身体相互作用，这些物质在基因表达和解毒过程中起关键作用。AHR的激活支持负责抗菌肽产生、上皮再生和IL-22信号的基因表达，IL-22是粘膜防御中的关键细胞因子。更广泛地说，细胞因子是将微生物组衍生的代谢信号转化为系统性免疫和神经免疫调节的宿主效应介质。相反，PXR激活解毒酶(如CYP3A4和MDR1)，保护身体免受毒素和炎症[19]。在IBD患者中，特别是在疾病活动期，血液和粪便中的吲哚衍生物显著降低[20]。这些化合物的缺乏与受损的肠道屏障、细菌通过上皮的渗透增加以及限制淋巴细胞Treg分化而减弱的免疫调节反应相关。动物模型表明，AHR配体的缺失与对炎症的易感性增加和粘膜愈合速度减慢相关[21]。
针对这一代谢途径的治疗干预在临床前研究中已显示出有希望的结果。添加特定的吲哚代谢物或AHR可以减少促炎信号并支持粘膜稳态。增加色氨酸可用性或支持产生吲哚代谢物的细菌的精心选择的饮食也可以对疾病进程产生积极影响，如在小鼠结肠炎模型中所示[22]。重要的是，色氨酸代谢不仅限于肠道。越来越多的数据表明，色氨酸-吲哚-AHR/PXR轴在胃肠道以外的炎症和代谢疾病(如情绪障碍、肝病或神经炎症)中也起着关键作用[19]。因此，旨在调节这一途径的疗法可能具有潜在的系统相关性，特别是在具有神经精神或肝胆共病的IBD患者中。在慢性炎症中，色氨酸向微生物吲哚途径的过度转移可能导致潜在有害的吲哚衍生尿毒素增加，导致肠道以外的系统功能障碍。总之，微生物将色氨酸转化为吲哚化合物是调节肠道平衡的关键机制之一。当这种机制被破坏(如IBD中)时，可能导致上皮损伤、慢性炎症和免疫耐受障碍。这就是为什么这一途径现在成为新的治疗策略的有吸引力的靶点，这些策略旨在不仅治疗肠道，还改善整体健康。
2.4. 短链脂肪酸(SCFAs)和上皮屏障
SCFAs是肠道细菌通过膳食纤维发酵产生的最重要的代谢物之一。它们的主要生产者是厌氧细菌，如普拉梭菌、罗氏菌属或真杆菌属(Eubacterium spp.)。在SCFAs中，我们区分三种主要化合物：乙酸、丙酸和丁酸。它们在维持肠道屏障完整性、调节免疫力以及在肠腔中创造不利于病原体发育的酸性环境方面起着关键作用[23]。研究人员对丁酸特别感兴趣，它是大肠上皮细胞的主要能量来源，因此支持粘膜的再生和完整性维持。这种化合物增加负责细胞间连接的蛋白质的表达，刺激杯状细胞分泌粘蛋白，并加强将宿主细胞与肠道细菌分开的粘液层。在IBD患者中，丁酸水平通常较低，这与肠通透性增加、上皮屏障受损和炎症增加相关[24]。
然而，丁酸不仅是一种建筑材料；它还充当信号分子。它与G蛋白偶联受体(GPCRs)(如GPR41、GPR43和GPR109A)相互作用，这些受体存在于上皮和免疫系统细胞上。通过这些受体，丁酸调节细胞因子产生并促进负责抑制不希望的炎症反应和维持免疫耐受的Treg的发育[25]。此外，丁酸作为组蛋白脱乙酰酶(HDACs)的抑制剂，影响基因表达朝向抗炎反应。尽管SCFAs具有巨大的治疗潜力，但以栓剂或口服制剂形式直接给药迄今为止结果参差不齐。主要问题之一是这些化合物的快速吸收及其在大肠远端部分的生物利用度低，而IBD患者通常在这些部位发生炎症。因此，人们越来越关注旨在通过微生物组本身增加SCFAs产量的策略，例如通过富含可发酵纤维(如菊粉或抗性淀粉)的适当饮食、益生元以及粪便微生物移植(FMT)等程序[26]。
另一个有希望的方向是选择性支持丁酸产生细菌的干预措施，例如通过使用地中海饮食或合生制剂。对新一代益生菌(如普拉梭菌或罗氏菌属)的研究也越来越多，这些益生菌旨在通过产生SCFAs来恢复屏障和免疫功能[27]。总之，SCFAs是饮食、微生物组和肠道健康之间的关键联系。IBD患者中SCFAs的缺乏直接导致粘膜损伤和慢性炎症，而通过支持自然微生物组的行动恢复SCFAs可能是恢复肠道平衡的安全且成熟的治疗途径。
2.5. 整合框架：屏障-代谢物-免疫循环
肠道微生物组与宿主免疫系统之间的通信基于精确调节的代谢信号网络。它们决定上皮屏障的完整性、局部和系统性免疫力以及肠道抵抗病原体的能力。在IBD过程中，这一网络受到严重破坏，不仅由于细菌组成的改变，主要是由于微生物组关键代谢功能的丧失[28]。其中，三个主要轴特别重要：SCFAs、胆汁酸衍生物和色氨酸形成的吲哚。这就是微生物如何影响宿主生理学的。此外，这三个通路不是独立运作的，而是形成一个协同的、自我强化的系统，我们将其概念化为屏障-代谢物-免疫(BMI)循环[29]。在这一整合框架中，一个轴的失败不可避免地使其他轴不稳定。例如，SCFAs可用性的不足损害上皮低氧，这是维持将胆汁酸转化为次级形式的专性厌氧细菌所必需的。因此，恢复稳态需要重新激活整个循环，而不仅仅是孤立地靶向单一代谢物。
在IBD患者中观察到的菌群失调情况下，整个循环都被破坏。减少丁酸产生细菌(如普拉梭菌和罗氏菌属)的数量导致上皮细胞营养减弱和通透性增加[30]。同时，次级胆汁酸水平的下降削弱了FXR/TGR5信号，吲哚代谢物的缺乏限制了AHR活性，这进一步恶化了屏障的紧密性和抑制了免疫调节反应[31]。结果，发生了微生物或其片段(病原体相关分子模式-PAMPs)的移位、先天免疫受体的激活以及IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生增加。形成了粘膜炎症和系统性免疫激活的恶性循环，可能导致肠外表现，如抑郁、肝炎或代谢紊乱[32]。
从治疗角度看，这种复杂机制表明，靶向单一代谢物或通路可能不足以解决问题。有效的干预应旨在恢复微生物组功能的全谱并重新激活整个BMI循环。在这方面，有希望的策略包括多供体FMT、工程菌群以及能够同时影响多个轴的复杂益生元和后生元配方[33]。在IBD患者中可以观察到微生物组和代谢组的显著差异。这些差异是由于饮食、药物(特别是抗生素和免疫抑制)、疾病活动性、位置和采样方法的差异造成的。因此，在研究不同的IBD患者群体时很难获得相似的结果。虽然靶向微生物组和代谢组的疗法很重要，但它们可能对某些患者比对其他患者更有效。因此，我们需要更好的、标准化的评估方法和生物标志物，以帮助预测谁将受益最大。总之，IBD可以被视为不仅是一种炎症性疾病，还是一种微生物组-代谢衰竭综合征，其中微生物组与宿主之间的通信被破坏。BMI循环概念有助于理解这种复杂性并为恢复肠道稳态的靶向干预设定新方向。表1提供了关键微生物组衍生代谢物、其微生物来源、宿主中的分子靶点以及在IBD发病机制背景下其破坏影响的详细概述。这一整合概念在图1中进行了说明，突出了关键微生物组衍生代谢物如何在BMI循环中塑造肠道屏障和免疫反应。
3. IBD中微生物组功能障碍的临床意义：从感染到肠外表现
3.1. IBD中的感染和定植抗性
IBD的感染并发症是一个重大负担，艰难梭菌感染(CDI)是最明显的例子。由于粘膜炎症、免疫失调和医源性暴露(如抗生素、免疫抑制剂和质子泵抑制剂(PPI))，IBD患者面临原发性和复发性CDI(rCDI)的极高风险[34]。将IBD与感染易感性联系起来的一个关键潜在机制是定植抗性的丧失。共生微生物组通过营养竞争、免疫刺激和产生抑制性代谢物来抑制病原体生长的能力。IBD中的功能性菌群失调是定植抗性崩溃的原因[35]。
产丁酸菌(如普拉梭菌和罗氏菌属)的减少导致SCFAs减少，这对上皮屏障维持、粘液产生和局部免疫调节至关重要[36]。同时，7α-脱羟基细菌的减少导致次级胆汁酸——脱氧胆酸和石胆酸——减少，这些酸通过FXR和TGR5介导的机制抑制艰难梭菌萌发和营养生长[37]。IBD还增强了肠通透性，允许PAMPs(如LPS)的移位，这些PAMPs继续驱动粘膜炎症并耗尽先天抗菌防御。定植抗性受损的临床后果在复发性CDI背景下尤为明显。与总体人群相比，IBD患者rCDI水平更高，疾病轨迹更严重，住院风险更大，手术结果更差[38]。
特别重要的是，常规抗生素治疗通常无法重新建立微生物平衡，复发率超过30%。这引发了人们对重新建立定植抗性的微生物靶向策略的日益兴趣。FMT已被证明是rCDI的有效干预措施，包括在IBD患者中[39]。荟萃分析表明，FMT可以实现超过80%的临床治愈率，尽管人们仍然担心它可能在高达10-15%的IBD接受者中引发疾病发作。为了满足对更大安全性和标准化的需求，LBPs已被开发为下一代基于微生物组的治疗方法[40]。
其中，SER-109(商品名为VOWST™)是一种含有纯化厚壁菌门孢子的口服胶囊，能够恢复胆汁酸代谢。在III期ECOSPOR III试验中，与安慰剂相比，SER-109使rCDI复发率降低了88%，安全性良好。从机制上讲，SER-109通过重新定植胆汁酸调节生物体来增强定植抗性，从而通过恢复微生物衍生信号抑制艰难梭菌过度生长[41]。另一种获批产品REBYOTA®是一种直肠给药的单剂量悬浮液，含有来自筛选供体的活微生物。临床试验已证明其在抗生素治疗后预防rCDI方面的有效性，在70%以上的患者中具有持久反应和优异的耐受性[42]。
在IBD中使用微生物组治疗应慎重考虑。决策应由疾病活动性和免疫抑制治疗驱动，并基于最近的PPI或抗生素使用情况。最后，FMT或LBPs等疗法除了预防rCDI外，还具有其他治疗应用，包括调节胆汁酸信号(如FXR、TGR5)、重建粘膜免疫和上皮屏障修复[43]。随着我们对微生物代谢物的理解不断扩展，未来的诊断(如测量次级胆汁酸水平或SCFAs谱)可能使临床医生能够根据患者对定植抗性的潜在能力进行分层。在这方面，微生物靶向治疗是降低IBD感染风险的引人注目且科学支持的方法。这些复杂相互作用在表2中进行了总结，概述了IBD中菌群失调的关键机制、其临床意义(如复发性CDI)以及旨在恢复定植抗性的基于微生物组的策略。
3.2. IBD中的铁代谢和贫血：微生物组相关机制和治疗意义
贫血是IBD患者中最常见的系统性并发症之一。我们最常处理的是缺铁性贫血(IDA)，它降低了生活质量，恶化认知功能，增加疲劳，并反映慢性炎症、营养不良和代谢紊乱的状态[44]。IBD中的铁缺乏不仅由胃肠道出血或炎症粘膜中吸收受损引起，还由肠道微生物组的破坏引起，肠道微生物组在调节铁代谢中起着重要作用[45]。
铁代谢的关键调节因子是铁调素。这是一种在肝脏中合成的肽，通过降解铁转运蛋白来阻断铁从细胞中的输出。在炎症条件下，铁调素的过度产生发生在IL-6等细胞因子的影响下，导致所谓的慢性病贫血(ACD)[46]。在IBD中，可能刺激铁调素产生的额外刺激可能是微生物成分(如LPS)，这些成分通过Toll样受体(TLR)激活信号通路。
肠道微生物组在铁代谢中起双重作用。一方面，它与宿主竞争肠道腔中铁的可用性，另一方面，它通过调节炎症和粘膜完整性间接影响其吸收[47]。IBD特有的菌群失调(以微生物多样性降低和代谢活性受损为特征)可能进一步加剧吸收障碍并维持炎症，形成导致贫血持续的恶性循环[48]。
所使用的铁补充类型不仅影响治疗效果，还影响微生物组。虽然口服铁制剂通常用于轻度贫血病例，但它们可能破坏微生物平衡[49]。研究表明，铁补充(尤其是硫酸亚铁)促进潜在致病细菌(如大肠杆菌、沙门氏菌或艰难梭菌)的生长，同时减少产生SCFAs的有益细菌。这样的微生物谱促进炎症、氧化应激和粪便钙卫蛋白增加[50]。
在这种情况下，静脉铁制剂如铁羧麦芽糖或铁异麦芽糖代表了一种更安全的"微生物组保护"策略[51]。与口服补充剂不同，静脉制剂完全绕过胃肠道腔，防止大肠杆菌等病原体的激增并保持有益丁酸产生菌的数量。它们快速补充铁储备并增加血红蛋白水平，不受铁调素诱导的吸收阻断影响。因此，在存在活动性炎症或已知菌群失调的情况下，临床医生可能会考虑比传统推荐更低的阈值来切换到静脉铁，不仅将其视为血液学干预，还将其视为防止微生物组进一步恶化的操作[51]。
临床和观察性研究表明，静脉铁制剂在活动性炎症背景下更有效且耐受性更好。目前欧洲克罗恩病和结肠炎组织(ECCO)指南建议在血红蛋白水平降至10 g/dL以下或口服补充无效或不耐受的情况下使用[52]。研究还在进行中，以支持贫血治疗并限制补充对微生物组的负面影响。植物乳植杆菌299v菌株能够改善铁吸收，减少胃肠道症状，并在补充期间维持微生物平衡[53]。此外，旨在调节铁调素的疗法——无论是药理学(如抗IL-6、抗TNF药物)还是饮食——都可以在减轻炎症的同时改善铁利用[54]。
根据最新报告，IBD中贫血的治疗应考虑的不仅是血红蛋白和铁储备，还有疾病活动性、炎症程度、微生物组状态和患者对治疗的耐受性。将铁补充与保护肠道微生物组相结合的个性化策略可能不仅有助于改善血液学参数，还有助于更好地控制疾病和提高患者生活质量。
3.3. IBD中的心理健康和肠-脑-免疫轴
被称为肠-脑-免疫轴的相互作用连接了神经系统、内分泌系统和免疫系统。在IBD背景下，它不仅可能影响胃肠道症状，还可能导致共病精神疾病(如抑郁和焦虑)的发展。流行病学研究表明，IBD患者发生情绪障碍的风险显著更高。抑郁影响约25-35%的患者，焦虑症状甚至影响30-40%，这比一般人群常见得多[55]。重要的是，这些障碍不仅仅是对慢性疾病的反应。越来越多的研究指出，它们与IBD共享常见的病理生理机制，包括炎症、受损的肠道屏障和破坏的微生物组代谢信号。
这一轴中的一个关键介质是SCFAs，特别是丁酸[56]。它是共生细菌(如普拉梭菌和罗氏菌属)发酵膳食纤维的结果。SCFAs具有抗炎作用，加强上皮屏障，并影响大脑中的胶质细胞功能。丁酸甚至可能穿过血脑屏障并通过HDAC调节基因表达，促进神经可塑性和抗应激性[3]。第二组参与神经信号传导的微生物组代谢物是色氨酸衍生物，如IPA和IAld[57]。它们作为AHR和PXR受体的配体，负责肠道中的免疫平衡、屏障紧密性、神经免疫通信和血脑屏障通透性。在IBD患者和抑郁症患者中都发现了IPA水平降低，表明存在共同的、基于微生物组的疾病特征。微生物组还影响色氨酸代谢和血清素产生，以及在慢性炎症中过度激活的犬尿氨酸途径[58]。在IBD和情绪障碍中都观察到高水平的神经毒性犬尿氨酸代谢物，这可能解释了抑郁、焦虑或认知障碍等症状。
重要的是，类似的微生物机制不仅在IBD中观察到，还在其他具有炎症和神经成分的疾病(如多发性硬化症、帕金森病、自闭症谱系障碍和广泛性焦虑障碍)中观察到[59]。这表明微生物组不是局部运作的，而是作为神经免疫健康的系统调节器[60]。这一概念为各种疾病的联合靶向疗法铺平了道路。在IBD中，微生物组与精神障碍之间的联系具有特别的临床意义。抑郁和焦虑与更大的疾病活动性、更频繁的住院、更差的治疗建议依从性以及对生物药物的反应更弱相关[61]。
治疗反应存在异质性，新兴的药物-微生物组研究suggest基线微生物组特征可能有助于生物有效性的变异性，尽管这需要进一步的临床验证。慢性压力和共病精神障碍通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感神经系统来加剧炎症反应。新的微生物组干预可能提供未来的治疗可能性。饮食策略，特别是地中海饮食和高纤维饮食，增加SCFAs产生并改善慢性疾病患者的情绪[62]。
早期关于所谓精神生物制剂(影响中枢神经系统的益生菌，如鼠李糖乳植杆菌、长双歧杆菌和瑞士乳杆菌)的研究表明它们在改善情绪、调节情绪和认知功能方面的潜力[63]。然而，IBD特定的人类数据有限；大多数临床证据来自IBS或非IBD人群，结果应被视为初步的。在IBD中，数据仍然有限，但首批临床试验正在出现。了解微生物组衍生代谢物、炎症和神经精神症状之间的关系可能为未来针对IBD中心理健康的个性化辅助策略提供信息。SCFAs谱、IPA浓度或AHR通路活性等生物标志物可作为风险分层和靶向治疗的工具。然而，最重要的是，一种恢复微生物组多样性和功能的策略可以同时改善肠道和心理健康。表3总结了与IBD相关的当前精神生物制剂证据，突出了它们在肠-脑轴中的作用机制及其对胃肠道和心理健康结果的潜在影响。
然而，需要谨慎，因为当前的大部分证据依赖于临床前小鼠模型或IBS患者的研究。因此，虽然肠-脑轴提供了新的实验性治疗靶点，但将基础研究转化为临床应用需要严格的验证，然后才能将精神生物制剂推荐为IBD的标准辅助治疗。
3.4. IBD的肠外表现：微生物组指导的病理生理学和器官特异性交叉对话
肠外表现(EIMs)发生在高达40%的IBD患者中，影响肝脏、关节、眼睛、皮肤、肾脏和骨骼等器官[64]。虽然传统上被视为慢性肠道炎症的免疫学并发症，但EIMs越来越被认为是系统性免疫代谢综合征的一部分，其中肠道菌群失调和微生物移位起着核心作用。破坏的上皮屏障、异常的免疫细胞 trafficking、分子模拟和修饰的微生物代谢物信号是机制联系的例子[65]。
3.4.1. 肠-肝轴：PSC-IBD作为微生物组驱动的表型
原发性硬化性胆管炎(PSC)是一种进行性胆管病变，其特征是胆管炎症和纤维化，与IBD(尤其是UC)密切相关。这种共存定义了一种独特的临床和微生物表型，称为PSC-IBD[66]。宏基因组研究表明，这些患者具有特征性微生物特征，包括韦荣球菌属(Veillonella)和肠球菌属(Enterococcus)丰度增加，以及丁酸产生菌(如普拉梭菌)水平降低[67]。
肠-肝轴通过胆汁酸和微生物产物的肠肝循环维持。在PSC-IBD中，由于减少7α-脱羟基细菌，初级向次级胆汁酸的转化受损，改变了胆汁酸谱并减弱了胆管细胞和肝免疫细胞中的FXR和TGR5信号。这导致慢性炎症、纤维化和胆管癌风险增加[68]。由于结直肠癌(CRC)风险显著增加，无论IBD活动性如何，都建议从PSC诊断时起每年进行结肠镜监测[69]。在晚期病例中需要肝脏病学共同管理和早期移植转诊，因为肝病进展通常独立于结肠活动[70]。
3.4.2. 肠-关节轴：微生物菌群失调和脊柱关节病
关节受累是IBD中最常见的EIM之一，表现为轴向(如骶髂关节炎、强直性脊柱炎)和外周关节炎。外周关节炎分为1型(寡关节炎、大关节、常与IBD活动性发作)和2型(多关节炎、小关节、独立病程)[71]。IBD相关脊柱关节病中的微生物组改变包括肠杆菌科(Enterobacteriaceae)扩张和普拉梭菌、阿克曼氏菌(Akkermansia)耗竭，与肠道屏障功能障碍和PAMPs系统性移位增加相关[72]。
这些PAMPs在滑膜组织中激活Th17通路和先天免疫反应。在HLA-B27阳性个体中，动物模型表明微生物组成直接影响关节炎表型的出现，可能通过调节IL-17介导的炎症[73]。治疗决策取决于关节炎类型。肠道驱动的形式可能对IBD控制有反应，而独立的关节表现通常需要靶向免疫调节，如抗TNF药物[74]。
3.4.3. 肠-肾轴：微生物组和草酸盐结石风险
肾结石，尤其是草酸钙结石，在克罗恩病患者中更为常见，特别是在回肠或回结肠切除术后。促成因素包括胆汁酸吸收不良和脂肪消化不良，这在肠源性高草酸尿症中增加了肠道草酸盐吸收[75]。草酸杆菌(Oxalobacter formigenes)是一种能够降解饮食草酸盐的关键共生菌。在IBD中经常观察到该菌种的缺失，这与尿草酸盐水平升高和结石形成相关。预防重点是水合作用和饮食草酸盐管理；微生物组靶向重新定植仍处于研究阶段[76]。补充干预措施，如胆汁酸螯合剂或柠檬酸钾，可在高风险病例中考虑。
3.4.4. 肠-眼轴：免疫交叉对话和眼部炎症
IBD的眼部表现包括表层巩膜炎、巩膜炎和前葡萄膜炎。葡萄膜炎和巩膜炎通常单独发生，但表层巩膜炎通常与肠道疾病活动性相关。这是一种需要紧急眼科评估的情况，因为存在视力丧失的风险[77]。肠道和眼睛之间的免疫交叉对话可能由微生物抗原的移位驱动，导致Th17和血-视网膜屏障内小胶质细胞反应的激活。研究表明，细菌产物(如LPS、SCFAs和色氨酸衍生的吲哚)影响小胶质细胞稳态和神经免疫通路[78]。
根据最新研究，与菌群失调相关的代谢物可能通过依赖于TLR4和AHR的通路影响视网膜色素上皮，导致氧化应激和紧密连接降解[79]。在结肠炎小鼠模型中，肠道炎症与血-视网膜屏障通透性增加以及眼部组织中IL-6、TNF-α和MCP-1等炎症标志物表达增强相关。此外，在非感染性葡萄膜炎患者中已鉴定出独特的微生物特征，证实了肠道-眼睛免疫轴失调的理论[80]。
到目前为止，缺乏直接的临床证据，但使用靶向后生元、益生菌(如鼠李糖乳植杆菌GG)或抗炎饮食的微生物组调节可能被用作传统局部和系统治疗的补充。鉴于不可逆视力损害的高风险，对肠道-眼睛相互作用和基于生物标志物的干预的额外研究可能为IBD相关眼炎患者开辟新的诊断和治疗可能性。
3.4.5. 肠-皮肤轴：中性粒细胞性皮肤病和屏障破坏
皮肤EIMs是异质性的，包括结节性红斑(EN)、坏疽性脓皮病(PG)、化脓性汗腺炎(HS)和银屑病。EN通常与肠道发作相关，而PG和HS遵循独立病程并反映系统性免疫失调[80]。最近研究表明，肠道和皮肤菌群失调双向相互作用，影响上皮屏障、内毒素血症和中性粒细胞激活。特别是，SCFAs水平降低、色氨酸代谢改变以及梭杆菌属(Fusobacterium)和大肠杆菌丰度增加与皮肤炎症相关[81]。
治疗需要生物免疫调节，如抗TNF、IL-23阻断，结合生活方式干预，如体重优化、超加工食品减少和通过饮食支持屏障。
3.4.6. 肠-骨轴：SCFAs、色氨酸和骨重塑
IBD的一个常被忽视的后果是骨脱矿，包括骨量减少和骨质疏松。原因包括维生素缺乏、皮质类固醇使用和慢性炎症[82]。通过修改核因子κB受体激活剂配体/骨保护素(RANKL/OPG)轴和系统性细胞因子谱，SCFAs(尤其是丁酸)可以抑制破骨细胞生成并促进骨形成。同样，吲哚衍生物通过AHR激活影响骨髓免疫和成骨细胞信号[83]。
这些化合物的微生物合成不足可能损害骨骼完整性。肠道细菌组成还影响维生素D代谢和吸收，进一步将菌群失调与骨丢失联系起来。双能X射线吸收测定法(DXA)筛查、减少皮质类固醇暴露、高纤维饮食、充足的钙、蛋白质和维生素D摄入以及阻力运动是临床建议的一部分。尽管是实验性的，但靶向微生物组的方法仍然充满希望[84]。总的来说，这些器官特异性轴支持EIMs作为系统性菌群失调的表现[85]。表4总结了关键的微生物-免疫联系和临床意义。
4. IBD中微生物组的治疗调节：机制、有效性和安全性问题
4.1. IBD中的微生物靶向治疗策略
了解肠道微生物组在控制肠道和系统性免疫力方面的作用揭示了IBD管理的新治疗选择[86]。虽然传统治疗旨在通过免疫抑制、细胞因子阻断或白细胞迁移降低宿主免疫系统引起的炎症，但新方法正朝着恢复肠道平衡的方向发展，这可能意味着因果而非对症治疗[87]。
通常区分三类针对微生物的治疗：恢复性方法[88]、调节性方法[89]和防御性策略[90]。它们在干预程度、作用机制和临床发展阶段上有所不同。恢复性治疗旨在重建微生物组并恢复其代谢过程和丢失的多样性。FMT是最研究充分的例子，它涉及将健康供体的纯化粪便物质转移到患者的胃肠道中，以恢复肠道稳态。虽然这种方法已在复发性艰难梭菌感染的治疗中被接受，但它也在溃疡性结肠炎中显示出治疗潜力[87]。
临床试验(如FOCUS和FMT-UC)表明，在某些活动性疾病患者中，来自多个供体的重复给药可以导致内镜和临床缓解。然而，供体特征对疗效有很大影响；所谓"超级供体"的特点是微生物多样性高和存在重要分类群，如罗氏菌属和eubacterium hallii[91]。尽管有这些有希望的观察结果，但由于缺乏标准化、感染风险和患者反应的变异性，FMT在IBD中仍然是实验性的。
为了克服这些限制，已经开发了LBPs。这些是定义的微生物群落或基于孢子的疗法，以更受控和更安全的方式模拟FMT的有益效果[92]。一个突出的例子是SER-109(VOWST™)，一种纯化厚壁菌门孢子的口服制剂，通过恢复胆汁酸代谢和激活FXR和TGR5信号通路来预防复发性艰难梭菌，包括在IBD患者中[89]。另一种是REBYOTA®，一种直肠给药的制剂，也已获批用于复发性CDI。
两者都是当代、标准化的恢复性治疗形式，研究仍在进行中以确定它们如何影响IBD。第二大治疗类别包括调节性方法，它们不替换微生物组，而是影响其组成和活性。饮食在这里起着核心作用：营养策略(如低可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇(低FODMAPs)饮食、地中海饮食或IBD-AID饮食)已被证明可以促进SCFAs产生细菌，减少炎症，并改善幸福感。富含纤维的食物作为发酵底物，促进丁酸和丙酸的合成，加强上皮完整性和促进免疫耐受[93]。
益生菌被定义为具有促进健康作用的活微生物，在IBD中显示出混合疗效。研究最充分的制剂VSL#3在诱导和维持贮袋炎缓解以及轻度UC中已显示出益处[94]。然而，效果是菌株依赖性的，在严重菌群失调或活动性炎症的情况下通常不足。在这方面，正在研究新一代益生菌，如普拉梭菌和阿克曼氏菌，因为它们可能提供更有针对性的益处[95]。
虽然IBD中的数据仍在收集，但益生元(如低聚果糖(FOS)或菊粉)特别鼓励有益细菌的生长，它们与益生菌的结合是一个有趣的途径。最后，防御性策略不关注细菌本身，而是关注其功能产物。后生元是生物活性微生物的代谢物或结构元素，作为潜在更安全和更准确的替代品引起兴趣。这些包括次级胆汁酸、吲哚衍生物和SCFAs，它们都有能力改善Treg分化、降低炎症并加强上皮屏障[96]。
正在研究的给药策略包括旨在到达发炎结肠的包封制剂或经过工程改造以产生特定代谢物的细菌。特别是在炎症活动性高或免疫抑制的患者中，后生元可能代表一种有希望的选择，当活生物体的给药不太理想时[97]。基于微生物组谱、代谢生物标志物并与已建立的IBD疗法整合的个性化策略可能会塑造这些防御方法的未来发展。表5对当前IBD中的微生物靶向治疗策略进行了分类和比较，总结了它们的作用机制、临床适应症以及在恢复性、调节性和防御性方法中的开发状态。
4.2. IBD中基于微生物组的治疗的挑战、风险和未来方向
虽然靶向微生物组的干预在IBD治疗中具有巨大潜力，但它们在日常临床实践中的使用仍面临许多障碍。与任何新的治疗类别一样，它需要坚实的科学证据、适当的诊断标志物以及明确的安全指南和法规[98]。虽然微生物组研究正在快速发展，但建立菌群失调与IBD发展之间的直接因果关系仍然困难。大多数可用数据是相关的，我们看到微生物组组成的变化，但尚不清楚它们是炎症的原因还是结果。一些细菌(如普拉梭菌)被认为是好的，但许多其他微生物及其代谢物的作用仍不清楚[99]。
此外，微生物组在患者之间存在显著差异；它受基因、饮食、药物、环境和疾病本身的影响。这使得研究结果难以在其他群体中复制，并且治疗效果可能差异很大。因此，人们对研究微生物组的功能(而不仅仅是其组成)越来越感兴趣，例如它产生哪些代谢物以及它们如何影响宿主生物体[100]。
虽然微生物组疗法前景广阔，但它们并非没有风险。FMT在治疗复发性艰难梭菌感染方面有效，但在IBD患者中可能导致并发症，如疾病加重、菌血症或耐药细菌菌株的传播[101]。像SER-109或REBYOTA®这样的更现代方法似乎更安全、更可预测，但它们仍在IBD背景下进行研究，尚未获得此用途的正式适应症[102]。
此外，许多研究不包括长期观察，因此我们不知道微生物组的变化持续时间如何，以及它们是否可能有后来的副作用，例如向促进炎症或癌症的微生物组转变。另一个巨大问题是缺乏预测性标志物——我们仍然不知道如何识别将从微生物组治疗中受益最多的患者。微生物组谱分析(如16S rRNA测序)很有希望，但尚未准备好用于常规临床使用[103]。
目前还没有统一的规则来管理微生物组疗法。FMT仍被视为实验性程序，除非在复发性艰难梭菌感染等紧急情况下。虽然活体生物制剂已获得FDA批准用于治疗rCDI，但它们需要新的研究和IBD中的单独注册[104]。
微生物组疗法是IBD治疗令人兴奋的新篇章。然而，它们的成功将取决于坚实的转化研究、良好的患者选择、明确的法规以及与当前治疗方法的整合。随着时间的推移，它们可能成为个性化IBD治疗的基础，不仅针对症状，还针对疾病原因，而不仅仅是作为治疗的补充。
5. 结论
IBD体现了一种系统性免疫代谢障碍，其中菌群失调和关键微生物功能的丧失超出了肠道，导致复发性感染、铁缺乏、神经精神共病和肠外表现[4]。将微生物代谢物(如胆汁酸、色氨酸衍生的吲哚和SCFAs)纳入BMI循环概念，强调了它们在维持宿主-微生物组稳态中的关键作用，并强调了这种轴的破坏如何导致慢性炎症[23]。
包括益生菌、益生元、后生元、饮食修改、LBPs、粪便微生物移植和其他微生物靶向方法在内的创新、因果方法旨在恢复肠道稳态，而不仅仅是进行对症管理[92]。早期临床试验，特别是在感染管理和代谢或神经免疫调节方面，显示出有希望的结果，但在患者异质性、标准化、监管批准和长期安全性方面仍存在挑战[91]。
未来研究应关注功能性微生物组谱分析、预测性生物标志物的识别以及整合恢复性、调节性和防御性方法的基于精度的干预。通过这种方式，由微生物组驱动的疗法可能从实验工具发展为验证的个性化IBD管理组成部分，从而可能降低疾病活动性、预防并发症并总体改善患者结局。
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