摘要
肠道-心脏轴是心血管(CV)系统健康的关键决定因素。新兴证据表明，肠道菌群失调可导致慢性系统性炎症状态，与内皮功能障碍机制共同作用，增加心血管疾病风险。感染性心内膜炎(IE)正是这一概念的例证，因为菌群改变可能促进细菌从肠道易位进入血液，导致心脏瓣膜定植并引发心内膜感染。本叙述性综述探讨了肠道菌群与心血管疾病关系的当前科学证据，特别关注IE。我们还总结了肠道屏障完整性受损、免疫激活以及促进心血管疾病的菌群衍生代谢产物产生的机制。特别关注了潜在的预防和治疗策略，包括菌群调节、靶向抗生素管理以及针对个体患者特征的个性化医疗方法。
关键词：
肠道-心脏轴；感染性心内膜炎；微生物群；菌群失调；心血管疾病；微生物群衍生代谢产物
1. 引言
肠道-心脏轴已成为心血管(CV)疾病病理生理学中一个特别引人注目且快速发展的领域[1,2]。肠道执行多种基本功能，包括调节免疫反应、炎症稳态和代谢过程，这主要通过肠道微生物群的活动实现[3]。微生物群与心血管系统持续互动，影响关键生理通路。通过产生代谢产物、调节炎症反应和调控内皮功能，它既有助于心血管稳态，也促进疾病进展[4]。根据近期研究，几种微生物群衍生的代谢产物，如三甲胺-N-氧化物(TMAO)、短链脂肪酸(SCFAs)和吲哚衍生物，在调节炎症、脂质代谢和内皮功能方面发挥关键作用[5]。平衡的肠道微生物群可防止慢性炎症和促进动脉粥样硬化的介质生成。深入理解肠道微生物群、其代谢产物及其与心血管疾病的关系，可能成为预防和治疗这些疾病的转折点[6,7]。
肠道微生物群与感染性心内膜炎(IE)之间日益稳固的关联正在显现。这种疾病源于内皮损伤和病原微生物进入血液的相互作用[8]。然而，近期研究表明，肠道微生物群的组成本身可能使某些个体面临更高的IE风险。特别是，菌群失调会损害肠道屏障完整性，促进细菌易位进入血液[9]。多种微生物可引起IE，其中许多源自肠道，包括牛链球菌(Streptococcus gallolyticus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)[10]。
此外，肠道微生物群可能在调节免疫系统、影响内皮改变和促进细菌附着于心脏瓣膜方面发挥关键作用。这为肠道健康与系统性感染之间建立了新的病理生理视角[11]。
目标和方法
本叙述性综述的目的是通过整合最新科学证据，考察肠道微生物群、心血管风险与IE易感性之间的复杂相互作用。鉴于其叙述性质，本工作旨在综合新兴概念和机制见解，而非对文献进行系统或定量评估。我们还探讨了相关临床关联，并讨论了作为预防和管理潜在途径的菌群调节策略的新视角。我们在PubMed、Scopus和Web of Science上进行了广泛而有结构的文献检索，使用包括"肠道微生物群"、"菌群失调"、"心血管疾病"、"动脉粥样硬化"、"感染性心内膜炎"、"细菌易位"和"微生物群衍生代谢产物"等术语组合。通过手动筛选参考文献列表和关键文章的交叉引用，确定了额外来源。
2. 肠道-心脏轴
肠道微生物群执行多种基本功能，包括通过产生特定代谢产物维持肠道稳态，这些代谢产物保护肠道屏障的完整性。生态平衡(eubiosis)是一种平衡且健康的微生物生态系统，有助于限制炎症并防止微生物易位。菌群失调(dysbiosis)定义为正常肠道微生物组成的改变，已与心血管疾病的发展和进展相关联[12]。在此背景下，菌群失调可促进病原体相关分子模式(PAMPs)进入全身循环，触发炎症反应并导致内皮损伤。综上，这些机制可能构成肠道-心脏轴的生物学基础[13]。
肠道与心血管系统之间的通信似乎是双向的，可通过多种途径发生。一个关键途径可能涉及迷走神经，它将信号从肠细胞受体传送到调节迷走神经张力和心率的神经回路。内分泌途径也可能发挥核心作用，因为肠L细胞产生的激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和肽YY(PYY)可以通过调节内皮功能、血管张力和脂质代谢发挥心血管效应。同时，胆汁酸受体包括法尼醇X受体(FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5(TGR5)，可参与调节脂质代谢、炎症和血管功能，进一步支持肠道-心脏轴的双向通信[14]。
最后，免疫介导的途径也促进了肠道-心脏通信。肠道微生物群可将免疫反应导向促炎或抗炎表型。几种微生物群衍生的代谢产物，如SCFAs，特别是乙酸盐和丁酸盐，可通过G蛋白偶联受体(GPCRs)和嗅觉受体Olfr78调节血压，促进血管舒张并有助于血管张力的调节[15]。吲哚衍生代谢物，如吲哚-3-丙酸，也在临床前模型中通过激活芳烃受体(AhR)发挥心脏保护作用，从而减少炎症并改善舒张功能[16]。
根据近期研究，胆汁酸组成的不平衡和潜在的肠道菌群失调可能增加动脉粥样硬化进展的可能性。除动脉粥样硬化疾病外，心力衰竭(HF)的新兴证据进一步支持了肠道-心脏轴的临床相关性。HF患者表现出肠道淤血、肠道通透性增加和肠道微生物群组成的深刻改变，这有利于微生物易位和系统性炎症。这些变化与改变的微生物群衍生代谢物信号传导、免疫激活和疾病进展相关，强化了肠道菌群失调可能是心血管易感性的修饰因子而非疾病特异性触发因素的概念[17]。
尽管有大量证据将肠道微生物群改变与心血管疾病联系起来，但大多数发现是观察性的，因果推断仍然有限[18]。除单个代谢物外，新兴证据强调了将肠道微生物群驱动的代谢功能障碍与心血管风险联系起来的常见共享分子通路的存在。宿主代谢信号传导的改变，特别是涉及胰岛素抵抗、脂质处理、线粒体功能和低度系统性炎症的改变，似乎代表了菌群失调可能调节心血管疾病易感性的汇聚机制。这些由代谢驱动的通路也可能间接影响内皮易损性和感染风险，进一步强化了与菌群相关的代谢重塑的系统相关性[19]。
3. 肠道菌群失调与心血管风险：文献证据
最广泛研究的微生物群衍生代谢物之一是TMAO。在一项包括4007名接受选择性冠状动脉造影患者的里程碑式前瞻性研究中，较高的空腹血浆TMAO水平与3年内主要不良心血管事件(MACE：死亡、心肌梗死或中风)风险独立相关，最高四分位数的患者与最低四分位数的患者相比，风险高出两倍以上(风险比[HR]≈2.5)，在调整传统危险因素后[18]。
在包括935名外周动脉疾病(PAD)患者的队列中也观察到类似发现，其中较高的空腹血浆TMAO水平与5年全因死亡率显著相关。与最低四分位数的患者相比，TMAO最高四分位数的患者死亡风险高2.86倍，即使在调整传统心血管危险因素、炎症生物标志物和冠状动脉疾病(CAD)病史后，这种关联仍然显著(调整后HR 2.06)。TMAO的预后价值在不同的PAD亚型中保持一致，包括颈动脉、非颈动脉和下肢疾病。此外，将TMAO纳入临床风险模型显著改善了风险预测，净再分类改善率为40.22%，ROC曲线下面积从65.7%增加到69.4%(p=0.013)。总体而言，这些发现表明TMAO是PAD长期死亡率的独立预测因子，并提供了超出已建立风险标志物的增量预后信息[20]。
一项包括17项临床研究、26,167名参与者、平均随访4.3年的系统性综述进一步证实了循环TMAO与心血管事件和死亡率之间存在正相关关系。高TMAO浓度与全因死亡率风险显著增加相关(HR 1.91；95% CI 1.40-2.61)和主要不良心脑血管事件(MACCE)(HR 1.67；95% CI 1.33-2.11)。剂量-反应分析进一步显示，循环TMAO每增加10 μmol/L，全因死亡率的相对风险增加7.6%(汇总RR 1.07；95% CI 1.04-1.11)。值得注意的是，TMAO与死亡率的关联在所有亚组和人群中保持稳健。总体而言，这些发现为较高TMAO水平与增加的心血管风险和死亡率之间的剂量依赖关系提供了令人信服的证据[21]。
除TMAO外，与菌群失调相关的其他微生物群衍生代谢物似乎也调节心血管风险。一项包括21项前瞻性研究、涵盖58,691名参与者的系统性综述发现，支链氨基酸(BCAAs)表现出与增加心血管风险的稳健且一致的关联，包括心血管疾病、心肌梗死的发生率增加以及急性冠脉综合征患者的不良事件。次级胆汁酸的研究结果不一，一些代谢物如甘氨胆酸盐硫酸盐和甘氨胆酸与心房颤动和死亡率相关，而其他代谢物则无明显关联。色氨酸与全因死亡率呈负相关，表明其潜在的保护作用，而硫酸吲哚酚与慢性肾病患者的MACE呈正相关。没有符合条件的前瞻性研究评估循环SCFAs。总体而言，该综述支持特定微生物群衍生代谢物在心血管风险中的贡献作用，尽管关联的强度和方向在不同代谢物类别间存在显著差异[22]。
这些数据支持菌群失调相关代谢重塑可将宿主环境转向促动脉粥样硬化和促血栓形成状态的概念。补充基于代谢物的证据，多项研究已考察了冠状动脉疾病(CAD)患者肠道微生物群的结构。在一项比较39名CAD患者和30名年龄和性别匹配、具有相似风险因素的对照者的病例-对照研究中，Emoto等人使用末端限制性片段长度多态性(T-RFLP)和数据挖掘分类算法检查了肠道微生物群结构。该分析将微生物谱分为两个主要簇，并准确区分了CAD特异性模式：90%的CAD患者被分配到CAD相关微生物节点，而93%的对照者被分配到对照特异性节点。在额外5名CAD患者中的验证确认了该模型的预测准确性。三个操作分类单元(OTU853、OTU657和OTU990)成为关键的鉴别性微生物特征。总体而言，该研究表明CAD患者与对照者的肠道微生物群组成存在显著差异，并表明特定微生物模式可能作为CAD的诊断标志物[23]。
最近，大规模队列研究引入了"肠道微生物年龄"的概念，表明与实际年龄相比，其微生物群代谢更健康或"更年轻"的个体表现出显著较低的长期心血管事件风险，即使在考虑传统危险因素后也是如此。在10,207名40-93岁成年人的发现队列中，使用21种代谢参数确定了五个代谢多病集群(MCs)，其中"肥胖相关混合"集群(MC4)和"高血糖"集群(MC5)与代谢健康集群(MC1)相比，11.1年心血管风险分别显著升高75%(HR 1.75；95% CI 1.43-2.14)和117%(HR 2.17；95% CI 1.72-2.74)。这些关联在9061名个体的独立队列中得到复制。对4491个鸟枪法宏基因组的分析表明，肠道微生物组成与代谢亚表型和衰老强烈相关，使基于55个与年龄相关的微生物物种开发经过验证的肠道微生物年龄(MA)指标成为可能。在≥60岁的个体中，与代谢不健康表型(MC4和MC5)相关的额外心血管风险在具有高MA的个体中被放大，但在具有低"更年轻"MA的个体中减弱，与年龄、性别、生活方式和饮食无关。这些发现表明，生物学上更年轻的肠道微生物群可以缓冲代谢功能障碍引起的心血管风险，突出肠道MA作为老年人心血管健康的潜在调节因子[24]。
4. 肠道菌群失调与感染性心内膜炎：机制联系
感染性心内膜炎(IE)的病理生理学受多种因素影响，包括肠道菌群失调。肠道微生物群的改变可促进促炎代谢物的产生，导致肠道屏障受损。该屏障由紧密连接、富含粘蛋白的粘液层和免疫监视系统组成。这些成分中任何一个的破坏都可能促进脂多糖(LPS)进入全身循环[25]。
近期研究表明，肠道菌群失调与菌血症风险增加直接相关，表明肠道微生物群组成可影响系统性感染的易感性。在一项包括42名血流感染(BSIs)患者和19名健康对照者的研究中，通过16S rRNA基因测序分析，BSI患者的细菌多样性显著低于对照者(p<0.001)，β多样性显示两组之间有明显分离(PERMANOVA，p=0.001)。四个关键属，即罗斯伯里亚菌属(Roseburia)、粪杆菌属(Faecalibacterium)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和肠球菌属(Enterococcus)(LDA>4)，存在显著差异，特别是产生SCFA的细菌如罗斯伯里亚菌属和粪杆菌属的减少，加上潜在致病菌群的过度生长，似乎损害了肠道屏障完整性和增加宿主易感性，使个体易患BSIs[26]。
在IE背景下，肠道菌群失调可能促进特定细菌类群如牛链球菌、粪肠球菌和屎肠球菌的过度生长，这些细菌能够易位进入血液。除这一生物学上合理且主要是观察性框架外，最近一项双向孟德尔随机化研究尝试探索肠道微生物群组成与IE之间的潜在因果联系。该分析表明，布劳特氏菌属(Blautia)和罗氏菌属(Ruminococcus2)与IE的遗传易感性增加相关。值得注意的是，双向设计还表明，IE本身可能对特定肠道微生物群产生负面影响，支持宿主-微生物组相互作用的概念。然而，尽管孟德尔随机化比传统观察性研究加强了因果推断，但由于宿主-微生物组相互作用的复杂性和动态性，这些发现仍应谨慎解释，并被视为部分假设生成[8]。
一旦进入循环，这些微生物可以附着于心脏瓣膜，特别是在存在微损伤、退行性变化或假体材料等促成因素的情况下。IE的发展确实需要许可性心脏底物，包括内皮损伤、退行性或钙化瓣膜疾病以及假体材料或心内装置的存在[27]。与肠道菌群失调相关的系统性炎症信号传导，通过微生物易位、循环病原体相关分子模式和细胞因子激活介导，可能促进内皮激活和促血栓或微血栓表面的形成，从而在菌血症期间促进细菌附着。在此框架中，菌群失调相关的免疫激活可能不被视为IE的独立原因，而是宿主易感性的修饰因子，可与已建立的瓣膜病理和异物协同作用，为感染创造生物学许可环境[27]。
此外，菌群失调可能降低宿主从血液中清除细菌的能力，并创造一个以中性粒细胞活性增强、Th17偏斜反应、IL-6水平升高和巨噬细胞启动为特征的促炎环境，放大感染易感性。由于"炎症性衰老"(pro-inflammaging)，即一种损害先天和适应性免疫的慢性低度炎症状态，这些改变在老年人和体弱者中更为明显。细菌清除减少、免疫信号失调、细菌易位和年龄相关免疫功能障碍的汇聚，因此可能在IE的发展中发挥关键作用，特别是在具有易感心脏状况的患者中[28]。
5. 感染性心内膜炎中的微生物代谢产物：超越动脉粥样硬化
近年来，越来越多的文献证据突显了肠道微生物群及其代谢产物在心血管病理生理学中的重要作用。这些代谢产物，包括SCFAs、TMAO和吲哚-3-丙酸(IPA)，已知可调节免疫反应和内皮功能。虽然这些机制有强有力的实验和心血管证据支持，但它们与IE的直接相关性仍属推测，目前应视为假设生成。
TMAO由肠道微生物群从膳食胆碱和L-肉碱产生，循环水平升高已在多项实验研究中与内皮功能障碍相关[29]。该代谢物促进活性氧的产生并激活促炎信号通路。临床前研究还表明，TMAO加剧瓣膜钙化和主动脉重塑，通过与内质网应激相关的机制促进瓣膜纤维化[30]。
尽管目前缺乏将TMAO与IE风险直接联系的证据，但内皮功能障碍被广泛认为是在菌血症存在下细菌附着于心脏瓣膜的许可性底物，这与近期关于肠道微生物群、瓣膜疾病和感染风险相互作用的综述一致[31]。
SCFAs，如乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐，是参与维持肠道屏障完整性和调节免疫稳态的另一组关键微生物代谢物。特别是丁酸盐，支持肠道紧密连接并对血管功能发挥保护作用[32]。SCFAs还被证明可抑制口腔链球菌的生物膜形成。然而，其效果是浓度依赖性的，在某些病理条件下，SCFAs可能促进不利机制。因此，SCFAs作为动态免疫调节剂，其对瓣膜风险的保护或有害影响取决于生态平衡和菌群失调之间的平衡[33]。
IPA是一种肠道微生物群衍生的代谢物，近期研究已证明其心血管保护作用。除其血管作用外，IPA有助于维持肠道屏障完整性，在动物模型中已被证明可增强吞噬活性并提供对败血症的保护[34]。尽管目前缺乏将IPA与IE直接联系的证据，但该代谢物似乎在调节肠道通透性、抗菌防御和系统性炎症反应方面发挥核心作用[16]。总体而言，这些机制是将肠道菌群失调与菌血症以及潜在的瓣膜定植联系起来的病理生理途径的关键组成部分。
胆汁酸构成了肠道微生物群与心血管疾病之间的另一个分子联系。肠道微生物群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，这些次级胆汁酸作为免疫和内皮细胞上表达受体的配体[35]。这些通路的激活调节血管功能和应激反应，在包括动脉粥样硬化在内的多种心血管疾病中发挥保护作用。胆汁酸代谢的改变可能损害受体信号传导并增加肠道通透性[16,35]。此外，几种常与IE相关的细菌物种，如肠球菌和链球菌，表现出高胆汁酸耐受性，有利于其胃肠道定植[36]。关于牛链球菌的近期研究表明，与胆汁酸的相互作用可能增强细菌生长和易位；然而，胆汁酸在IE中的具体作用仍未得到充分探索[37]。
总体而言，这些微生物群衍生的代谢物可影响肠道通透性和炎症反应。尽管在IE中的直接证据有限，但短链脂肪酸的双向免疫调节作用表明了一个合理的机制联系，通过该联系，肠道微生物群可能影响与增加或降低IE发展易感性相关的宿主条件。
6. 临床相关性：哪些患者最易感？
某些年龄组特别容易发生影响心血管系统的感染性疾病，老年人代表高风险人群。随着年龄增长，肠道微生物群经历深刻改变，包括微生物多样性减少、肠道屏障完整性受损以及慢性低度炎症状态的发展。这种现象通常被称为"炎症性衰老"，反映了与衰老相关的免疫和炎症通路的渐进性失调，可能有助于增加对心血管感染的易感性[38]。临床上，这种易感性在出现反复或原因不明菌血症的老年患者中可能特别相关，尤其是在存在退行性瓣膜疾病或心内装置的情况下，短暂的血流感染可能更容易转化为心内膜定植。
糖尿病和肥胖等疾病也与有利于促炎表型和增加感染易感性的肠道微生物群改变相关。在肥胖和2型糖尿病中，肠道菌群失调的特征是微生物组成改变、多样性减少以及肠道通透性增加，这促进了由于LPS等微生物产物易位导致的慢性低度炎症和系统性内毒素血症[39]。这些改变可能导致免疫失调和宿主防御机制受损，可能促进反复或亚临床菌血症。在患有严重瓣膜性心脏病、假体瓣膜或IE病史的个体中，代谢功能障碍和系统性炎症的共存可能定义了一个临床上可识别的高风险表型，其中菌群失调驱动的免疫激活作为易感性修饰因子而非感染的直接原因[27,39,40]。在存在预先存在的瓣膜疾病或心内装置的情况下，这种促炎环境可能在菌血症期间为内皮激活、细菌附着和心内膜表面定植创造生物学许可环境，从而间接增加包括IE在内的心血管感染的易感性[39,40]。在此背景下，基于微生物组的假设可能在预防导向的研究框架内最合理地探索，而非立即的治疗应用。表1提供了将肠道菌群失调与心血管疾病和IE联系起来的关键机制和研究优先事项的概述。
7. 基于微生物群的诊断和预测工具
目前，没有经过验证的研究确定与IE发展相关的特定微生物模式[40]。然而，确定与细菌易位和内皮感染增加倾向相关的肠道微生物集群的可能性是一个日益增长的兴趣领域[8]。
在此背景下，宏基因组方法，特别是鸟枪测序，提供了一个强大的工具来探索这些假设，通过在分类和功能水平上实现肠道微生物组的高分辨率分析[41]。与靶向测序方法不同，宏基因组学允许识别参与毒力、粘附、生物膜形成、抗菌素耐药性和可能影响宿主免疫反应和内皮完整性的代谢通路的微生物基因[42]。通过将宏基因组数据与临床和炎症表型整合，可能识别与增加细菌易位和系统暴露相关的微生物配置[43]。此外，功能性宏基因组分析可以深入了解可能参与内皮激活和感染易感性的微生物群衍生代谢和炎症通路。在高风险人群中，如患有瓣膜性心脏病或假体瓣膜的患者，这些方法可支持基于微生物组的风险分层模型的开发，并为有针对性的预防策略提供信息。尽管该领域仍主要是探索性的，但宏基因组学代表了推进我们对肠道-心脏轴理解及其在IE发病机制中潜在作用的有前途的途径。
8. 微生物群的治疗调节
针对肠道微生物群的干预措施在临床验证和转化准备方面存在显著差异，从已建立的基于证据的预防策略到实验性方法不等，后者在IE患者等高风险人群中仍处于研究阶段。
将肠道微生物群调节作为管理心血管疾病和IE的策略，代表了当代医学中最复杂但最有说服力的挑战之一；然而，其在IE中的应用在很大程度上是理论性的，缺乏直接的临床证据支持。目前，已建立的方法主要包括生活方式干预和能够影响肠道微生物群的药理学剂的应用。然而，在特定人群中，如虚弱或免疫功能低下患者，需要特别谨慎，这些干预措施应仔细评估并明智应用[44]。
饮食干预是肠道微生物群调节最已建立的策略。富含膳食纤维的地中海饮食与微生物多样性增加和SCFAs产量增强相关。相反，减少富含L-肉碱食物的摄入可能减少TMAO的生成[45]。因此，这些饮食措施可能有助于降低心血管疾病风险；然而，就IE而言，其潜在影响在很大程度上是假设性的，因为目前缺乏专门针对此条件的系统性研究[45]。
关于益生菌、益生元和合生元，证据表明这些干预措施可能减少细菌易位和系统性炎症。然而，目前没有足够数据支持其在IE管理和预防中的常规使用[46]。
在旨在保留或调节肠道微生物群的策略中，抗菌药物管理代表了最稳健和基于证据的干预[2,28]。虽然抗生素对于治疗感染必不可少，但它们也是肠道菌群失调的主要驱动因素，可能对免疫稳态和内皮易损性产生长期后果[28]。这种平衡在IE风险增加的患者中尤为关键，如假体瓣膜、心内装置或频繁医疗接触的患者，在这些人群中，尽量减少不必要的或长期广谱抗生素使用可能是一项关键的预防原则，以确保有效治疗同时保持肠道微生物稳态[28]。
尽管粪便微生物群移植在选定的临床环境中具有既定指征，但其在心血管疾病患者或IE风险增加患者中的作用仍不确定且未得到充分探索，目前无法提供任何临床建议[47]。
新兴的靶向微生物群的治疗方法，包括抑制微生物群衍生代谢物如TMAO的药物，在临床前模型中已显示出令人鼓舞的结果；然而，这些发现仍处于实验阶段，尚不能转化为IE的临床策略，需要通过精心设计的、疾病特异性的人类研究进行验证[46,47]。
总体而言，肠道微生物群的治疗调节代表了一个有前途但仍在发展的策略。现有证据支持饮食干预的作用，而更先进的靶向微生物群的治疗方法需要通过精心设计的对照临床试验进一步研究。在IE背景下，这些方法目前应被视为辅助和支持性策略，而非直接的治疗或预防干预，等待更有力的临床证据。
9. 结论和未来展望
肠道-心脏轴代表了一个快速发展的领域，对心血管医学和传染病具有重要意义。虽然越来越多的证据支持肠道微生物群衍生的代谢和炎症通路参与心血管疾病，但它们对IE的具体相关性在很大程度上仍未被探索，代表了一个主要的知识缺口。迄今为止，将肠道微生物群组成或微生物群衍生代谢物与IE风险直接联系的人类数据很少，大多数现有证据是间接的、关联性的或假设生成的。尽管新兴的基因信息方法，如孟德尔随机化，提供了因果信息信号，但它们尚不能就肠道菌群失调在IE发病机制中的作用得出明确结论。
除机制见解外，这一框架还提出了重要的临床和转化问题。如果肠道菌群失调导致内皮易损性和系统性炎症，未来的研究将需要确定肠道健康评估是否应成为结构性心脏病或假体瓣膜患者综合风险分层的一部分，以及如何在临床实践中实施此类评估。同样，肠道微生物年龄(MA)的概念暗示了旨在恢复更有利代谢谱的靶向微生物组策略可能最终成为特定高风险人群(尤其是老年人)的预防方法。
推进这一领域将需要从描述性宏基因组分析转向整合多组学方法，结合代谢组学、蛋白质组学、微生物功能分析和宿主衍生数据，以及能够整合复杂生物和临床数据集的人工智能(AI)和机器学习技术。同时，长期纵向研究的实施对于阐明时间关系和确定特定微生物配置是在疾病发作前出现还是作为心血管或感染性病理的下游结果至关重要。在此背景下，基于AI的模型可能支持风险分层和个性化预防策略；然而，另一个挑战将是平衡预测性能与机制可解释性，确保计算输出有意义地告知生物学理解和临床决策。
因此，肠道-心脏-IE轴应被解释为一个统一的、假设生成的框架。虽然在生物学上合理并得到间接人类和机制证据的支持，但明确的因果验证和疾病特异性治疗意义仍是未来多学科和转化研究的重要优先事项。
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