尽管在过去十年中，B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的治疗取得了令人兴奋的进展，但老年患者的治疗仍然是一项挑战。历史数据显示，接受传统化疗的老年患者预后极差，5年的总生存率（OS）仅为约20%。1,2 化疗耐受性差，治疗相关并发症和死亡率高，以及疾病生物学特征导致的更高耐药性和复发率，是造成较差生存结果的主要原因。1,3-5
通过引入高效且毒性较低的靶向药物，老年B-ALL患者的生存率在临床试验中已提高到50%以上。5,6 最显著的药物包括blinatumomab（Blincyto）、inotuzumab ozogamicin（InO；Besponsa）和BCR::ABL1选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
在2024年9月4日至7日举行的血液学学会（SOHO）年度会议上，重点讨论了老年B-ALL患者治疗的最新进展和未来方向，特别是前线治疗中的新型组合疗法。## 组合疗法
在费城染色体阳性（Ph+）B-ALL中，将BCR::ABL1选择性TKIs与传统化疗联合使用已改善了所有患者的整体生存率。7-9 然而，由于第一代和第二代TKIs的耐药性（由BCR::ABL1激酶结构域（KD）突变引起），复发较为常见，最佳结果仍需进行清髓性异基因造血干细胞移植（alloHSCT）。8,10,11 对于发病率最高的老年Ph+ ALL患者，这种方法仍过于毒性大，因此研究人员进一步减少甚至完全消除化疗（表1）。GIMEMA LAL2116 D-ALBA研究（NCT027442768）的结果显示，所有成人使用达沙替尼（Sprycel）/皮质类固醇诱导和达沙替尼/ blinatumomab巩固治疗，随后由研究者选择后续治疗，在中位随访53个月时，总生存率（OS）和无事件生存率（EFS）分别为80.7%和74.6%。12
SWOG-1318研究
类似的积极结果也来自美国联合组SWOG-1318研究（NCT02143414），该研究在老年患者（中位年龄73岁）中使用达沙替尼/泼尼松诱导治疗，随后使用达沙替尼/ blinatumomab巩固治疗，再进行达沙替尼维持治疗，而无需添加化疗或移植的额外毒性。13
使用第三代TKI ponatinib（Iclusig）克服了BCR::ABL1 KD突变（包括T315I）引起的耐药性，从而降低了复发风险，并减少了对强化治疗手段（包括alloHSCT）的需求。9 ponatinib（Iclusig）加blinatumomab产生了优异的反应（完全分子缓解率87%），2年EFS为80%，OS为90%。14 此外，这些无系统化疗的方案导致治疗相关死亡率（TRM）和非复发相关死亡率（NRM）降低。双TKI抑制法用于Ph+ B-ALL也在一项I期试验（NCT03595917）中进行了研究，结合达沙替尼和asciminib（Scemblix）与泼尼松。15 需要长期随访以确认这些方案的持久性，尤其是孤立中枢神经系统（CNS）复发的问题仍然值得关注。
无化疗方案
无化疗方案在Ph+疾病中的引入为Ph- B-ALL的治疗铺平了道路。鉴于blinatumomab和InO在复发/难治性环境中的显著活性，这些药物迅速进入前线治疗研究，包括针对老年患者的研究（表2）。16-19 Blinatumomab在老年患者中相对安全且耐受良好。然而，正如SWOG-1318所示，单独使用blinatumomab，随后进行维持化疗，导致相对较低的完全缓解（CR）率（66%），高复发率和3年OS仅为37%。20 后续试验，尤其是ECOGACRIN E1910（NCT02003222），证实了在可测量残留疾病（MRD）阴性环境中或作为持续或复发MRD的治疗中添加blinatumomab的好处，突显了其在低疾病负担情况下治疗的有效性。21-24 然而，这些试验也表明，即使减少了剂量并消除了某些化疗药物，老年患者仍会经历毒性，且生存获益可能仅限于55岁及以上的成人。21-24
与blinatumomab不同，InO无论疾病负担如何都表现出有效性，作为B-ALL的诱导治疗，无论是否联合化疗，都显示出有希望的结果。21,25-27 研究人员结合了小剂量超分割环磷酰胺、长春新碱和地塞米松交替使用小剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷。由于缓解期间的毒性增加和死亡风险，该方案进行了调整，包括减少剂量和添加blinatumomab。尽管进行了这些调整，但对老年患者的生存影响有限，中位OS为65至69岁的患者为46.6个月，70岁及以上患者为34.7个月，所有患者的5年NRM为40.5%。21,28
此外，EWALL-INO试验（NCT03249870）在老年患者中结合了分次InO与低强度化疗，总体CR率为88.5%（56.6% MRD阴性），但66岁及以上患者的1年OS仅为66%。25
在GMALL INITIAL-1试验（NCT03460522）的II期研究中，InO诱导后进行减量化疗，总体CR率为100%（74% MRD阴性），3年OS率为73%，NRM率为17%。26 尽管疾病控制更好，但这种组合对大多数老年患者来说可能过于毒性大，导致高NRM和较差的生存率。
继发性肿瘤
此外，使用InO和化疗报告了高比率的继发性髓系肿瘤。21,28 一项II期研究（NCT03739814）旨在限制毒性并降低NRM，同时在新诊断的Ph- B-ALL老年患者中保持高度活性，采用InO诱导后进行blinatumomab巩固治疗，不进行维持治疗。复合CR率为96%，1年EFS率为75%，1年OS率为84%。27 报告了9例复发（其中2例为系统性和CNS并发，4例为CD19抗原阴性复发）和2例缓解期间的死亡。27 需要长期随访以确定这一有希望的方案的持久性和潜在的晚期毒性。
进一步研究
无化疗方案在新诊断的老年B-ALL患者中的应用显著改善了预后，提供了减少NRM同时保持疗效的机会。然而，最佳的CNS预防策略和耐药机制尚不清楚。因此，确定这些药物的最佳组合和顺序至关重要。还需要进一步评估嵌合抗原受体T细胞疗法、减量alloHSCT和维持治疗的作用。这些无化疗方案将为我们的老年ALL患者群体设定新的护理标准，为进一步优化提供基础。
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