代谢过程指导着调节性T细胞的激活状态，这些免疫细胞能够防止免疫系统的不适当激活。圣裘德儿童研究医院的科学家们最近揭示了线粒体（细胞的能量工厂）和溶酶体（细胞回收系统）如何协同工作来激活和去激活这些免疫调控细胞。他们的发现对于理解自身免疫和炎症性疾病以及改善癌症免疫疗法具有重要意义。相关研究结果今日发表在《科学免疫学》杂志上。
当免疫系统识别并应对威胁时，它会产生炎症来对抗问题。一部分免疫细胞，称为调节性T细胞，也会被激活并确保炎症得到适当控制。一旦威胁被中和，它们会将组织恢复到正常状态。调节性T细胞扮演着如此重要的角色，以至于2025年诺贝尔生理学或医学奖被授予以表彰其原始发现。
当调节性T细胞功能不正常时，人们可能会因炎症失控或免疫系统不适当激活而导致组织损伤或自身免疫疾病。尽管它们非常重要，但驱动调节性T细胞激活的精确分子过程一直不清楚。这限制了利用这些细胞治疗自身免疫或炎症性疾病的能力。
"我们发现了调节性T细胞如何在炎症期间被激活并变得更加免疫抑制。通过定义细胞代谢如何通过不同的激活状态重编程调节性T细胞，包括它们返回到静息状态，我们提供了一个探索未来治疗干预或改善现有免疫相关治疗方法的路线图。"
通讯作者、免疫学系主任兼儿科免疫肿瘤学卓越中心(CEPIO)联合主任迟宏波博士
科学家们通过对炎症小鼠模型中的这些T细胞进行单细胞RNA测序，揭示了代谢与信号传导以及调节性T细胞激活之间的联系。他们在分析与能量产生和细胞代谢相关的基因表达时，发现了四种独特的"状态"。
圣裘德免疫学系第一作者乔丹尼·萨拉维亚博士表示："我们发现这些调节性T细胞经历了动态的代谢变化，从相对'静止'或相对不活跃的代谢状态开始，然后转变为中度激活状态，再转变为高度代谢激活状态，最后回到基线状态。这种最终重新进入代谢静止状态的亚群，此前在调节性T细胞中从未被描述过，但它可能解释了当这些免疫抑制细胞完成任务后是如何'关闭'的。"
两个细胞器的故事：线粒体和溶酶体
在发现不同的调节性T细胞激活状态后，研究人员想要了解控制这些转变的机制。通过电子显微镜，他们发现更激活的细胞状态比静息细胞状态含有更多的线粒体。此外，来自更激活状态的线粒体含有更密集的嵴或"褶皱"，就像每个发电厂拥有更多发电机一样，这表明这种机制是炎症期间调节性T细胞激活的重要组成部分。
有趣的是，当科学家删除Opa1基因（线粒体改变其嵴所必需的基因）时，他们发现细胞通过增加溶酶体的丰度来部分补偿。溶酶体回收细胞内部的材料，然后可用于产生能量或其他构建块。然而，没有Opa1的调节性T细胞仍然无法产生足够的能量或维持其免疫抑制功能。
当研究人员转而删除对限制溶酶体至关重要的基因Flcn时，调节性T细胞再次出现缺陷。通过额外的实验，他们发现删除Flcn或Opa1会改变TFEB的活性，TFEB是一种控制溶酶体相关基因表达的蛋白质，作为能量应激反应通路的一部分。他们进一步证明，线粒体功能障碍与TFEB活性增加之间的联系是由于增强了另一个主要通路AMPK信号传导，这为两个细胞器之间的相互交流提供了进一步证据。
萨拉维亚表示："我们是第一个剖析调节性T细胞中线粒体和溶酶体之间这种细胞器间信号传导的研究团队。这表明这些代谢信号通路控制着离散的激活状态，并最终决定这些细胞执行其免疫抑制功能的效果如何。"
改变调节性T细胞可能改善未来疗法
研究人员的一个惊人发现是，没有Flcn，调节性T细胞无法上调让它们聚集在肺部和肝脏等非淋巴组织中的基因表达程序。同样的程序也与肿瘤中调节性T细胞的功能相关，这些细胞会抑制抗肿瘤免疫细胞的活性。研究人员测试了在调节性T细胞中删除Flcn是否可以帮助抗肿瘤免疫细胞更好地控制肿瘤生长。
他们发现，这种基因删除使免疫系统对肿瘤的反应更加有效，导致肿瘤尺寸减小。值得注意的是，在调节性T细胞中删除Flcn还减少了耗竭的CD8+ T细胞的积累，这些细胞会阻碍肿瘤对免疫疗法的反应。这些发现表明，改变调节性T细胞中Flcn的活性可能为改善抗肿瘤免疫和使癌症免疫疗法受益开辟新途径。
迟宏波表示："我们首次无偏见地观察了调节性T细胞在炎症期间如何被激活的代谢机制。我们现在更好地理解了细胞器如何指导炎症和组织中静止与高度激活的调节性T细胞状态，这提供了新的见解，将有助于改善自身免疫疾病和癌症的治疗方法。"
来源：
圣裘德儿童研究医院
期刊参考文献：
Saravia, J., et al. (2025). 线粒体和溶酶体信号调控调节性T细胞的异质代谢状态. 《科学免疫学》
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