2025年9月21日标志着第32个世界阿尔茨海默病日。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症的主要病因。虽然常与衰老相关联，但它是一种进行性神经退行性疾病，并非自然老化的必然部分。
该疾病会导致大脑神经元损伤，逐渐损害记忆和认知功能。在晚期阶段，它会扰乱基本的生理功能。
近年来，在理解疾病生物学机制、提高早期诊断和推进治疗开发方面已取得进展。然而，现有治疗方法仅能提供症状缓解或略微延缓疾病进展，无法从根本上逆转病程。开发更有效、更有针对性的疗法是当务之急。
AD的病理网络：核心与协同机制
阿尔茨海默病病理学的核心是两个相互作用的级联反应：异常的Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化。
淀粉样前体蛋白(APP)被β-分泌酶(BACE1)和γ-分泌酶依次切割，产生组装成神经毒性寡聚体的Aβ肽。通过Nogo等受体，这些寡聚体与神经元膜结合，导致钙失衡、线粒体功能障碍和突触传递受损。
同时，GSK-3β、CDK5和MAPKs等失调的激酶驱动tau蛋白过度磷酸化，导致tau从微管脱离并聚集形成神经纤维缠结。这种轴突运输的中断导致神经元丧失和认知能力进行性下降。
除了这些主要特征外，多种协同机制也促成AD的发展：
胆碱能损伤，其中乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)活性降低导致乙酰胆碱不足；神经炎症，与APOE4等位基因和TREM2介导的小胶质细胞功能障碍等风险因素相关，这会损害Aβ清除；突触功能障碍，包括NPTX2下调和Nogo受体介导的神经元可塑性抑制；以及代谢异常，如颗粒蛋白前体缺乏和脂质代谢紊乱。
与Aβ和tau蛋白一起，这些机制形成了一个复杂的病理网络，推动AD的进展。
治疗开发：从症状缓解到疾病修饰
传统症状治疗：解决神经递质缺陷
多年来，AD的临床管理主要依靠胆碱酯酶抑制剂，包括多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及NMDA受体拮抗剂如美金刚。
这些药物通过增加脑内乙酰胆碱水平或调节谷氨酸信号传导发挥作用。虽然它们部分改善认知症状和行为异常，但无法阻止潜在的神经退行性过程。
以Aβ为靶点进行疾病修饰：前景与挑战
针对Aβ的免疫疗法代表了近期AD治疗的重要进展。单克隆抗体如lecanemab和donanemab现已获批用于早期AD治疗，在临床试验中显示出有效减少脑内Aβ斑块和显著延缓认知衰退的功效。
然而，局限性依然存在，包括可能出现淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)等潜在副作用，且在中晚期疾病阶段的益处仍然有限。
探索新靶点：未来多靶点方法
随着对AD发病机制的理解不断深入，治疗开发正在超越传统的Aβ靶向策略，朝着多靶点和多通路技术发展：
抗tau治疗：包括聚集抑制剂、单克隆抗体和疫苗，旨在阻止神经纤维缠结的形成和扩散。
抗神经炎症策略：靶向TREM2等受体，将小胶质细胞从促炎表型调节为保护表型，从而增强病理蛋白的清除。
代谢和神经营养调节：通过改善脑胰岛素信号传导等机制，增强脑能量代谢并促进神经元存活。
多靶点药物：开发同时作用于多条通路的小分子，以实现协同治疗效果。例如，将胆碱酯酶抑制与GSK-3β或MAO-B调节相结合。
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