细胞衰老是一种稳定的生长停滞状态，通过衰老相关分泌表型（SASP）导致衰老和年龄相关疾病。最新研究表明，衰老细胞会积累线粒体DNA（mtDNA）、细胞质染色质片段（CCF）和逆转录转座子cDNA等细胞质DNA物质，这些物质共同激活cGAS-STING通路驱动炎症表达。令人意外的是，抑制任何一种DNA物质均能有效抑制SASP，这引发关于其功能交互机制的关键问题。
我们提出这些细胞质DNA物质并非独立作用，而是通过协调序列或协同互作放大并维持炎症信号。虽然针对cGAS-STING通路的治疗策略正在开发，但我们认为阻断细胞质DNA源头可能更特异且安全。这种方法可在不影响重要免疫功能的前提下减少慢性炎症，为促进健康衰老提供新方向。
细胞衰老的生物学特征
细胞衰老是对内在和外在压力因素的不可逆细胞周期阻滞反应，其标志特征是获得复杂的促炎性分泌组（SASP）。SASP包含多种细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子，通过重塑组织微环境、强化邻近细胞衰老特征和驱动慢性无菌性炎症发挥作用。随着衰老，衰老细胞在骨关节炎、动脉粥样硬化、肺纤维化和神经退行性疾病等病理组织中积累，导致组织功能障碍、干细胞耗竭和免疫失调。
清除衰老细胞的临床前模型研究表明，消除衰老细胞可改善多种衰老表型并延长健康寿命。因此，开发清除衰老细胞的药物（凋亡剂）和抑制SASP的药物（衰老形态剂）成为缓解年龄相关疾病的重要策略。
细胞质DNA感应机制
近年研究发现细胞质DNA感应在介导SASP中的核心作用。衰老细胞积累的mtDNA通过线粒体外膜通透性改变泄露到细胞质，激活cGAS-STING通路。核衍生的CCF通过细胞周期停滞后的核膜出芽形成，携带DNA损伤标志物γH2A.X激活该通路。逆转录转座子（如LINE-1）因表观遗传变化产生的cDNA也通过cGAS-STING通路引发I型干扰素反应。
DNA物质的协同作用之谜
令人费解的是，抑制任一DNA物质（mtDNA、CCF或逆转录转座子cDNA）均能显著抑制SASP，尽管其他DNA物质仍可能存在。这提示存在两种可能性：一是DNA物质积累存在依赖关系，早期DNA释放可能触发后续DNA积累；二是多种DNA物质协同作用，共同维持信号激活。研究显示线粒体清除可同时阻止mtDNA和CCF积累，而逆转录酶抑制剂lamivudine可减少系统性炎症并改善认知障碍。
治疗靶点选择策略
直接靶向cGAS-STING通路可能带来广泛的免疫抑制风险，而阻断DNA源头更具优势。研究表明抑制mtDNA释放（BAI1）、CCF形成（MDM2抑制剂）或逆转录过程（lamivudine）均能有效抑制SASP并改善衰老表型，同时保留宿主防御功能。这种策略通过阻断DNA源头实现对慢性炎症的精准调控，同时避免削弱cGAS-STING通路在伤口愈合和病原体防御中的关键作用。
结论与展望
我们建议超越cGAS-STING通路本身，聚焦细胞质DNA源头作为慢性炎症的根本原因。针对mtDNA泄漏、CCF形成和逆转录转座子激活的联合干预策略，可能提供更特异且安全的治疗方案。未来需要明确不同DNA物质的时空动态、调控机制及其炎症后果，这将为设计更有效的衰老相关疾病干预措施提供理论依据。
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