本文探讨了药物开发日益竞争激烈、资本日益受限的背景下，早期临床试验方案决策的后果从未如此严重——特别是对于那些在缺乏董事会层面充分监督的情况下做出关乎企业存亡决策的小型和中型公司。
为深入探讨这一问题，《应用临床试验》杂志采访了Alvarez & Marsal公司的管理总监兼生命科学业务负责人Mark Freitas，了解究竟是什么导致了后期试验失败、为何报销策略需要更早地整合到试验设计中，以及人工智能(AI)是否真正实现了缩短开发周期的承诺。
ACT：从您的角度看，过去几年临床试验设计的角色发生了怎样的演变？
Freitas：这是个好问题。表面上看，这种演变已有充分记录——适应性设计、去中心化试验、真实世界证据整合等。但深入探究，更具影响力的转变并非发生在试验设计方法本身，而是谁在做出设计决策以及驱动这些决策的因素。
我们尤其看到小型和中型市值公司发生了许多变化。这些设计决策带来了更为重大的后果，随着资本获取变得相对受限，公司必须做出选择和战略权衡。这正是我们看到大量机遇和演变发生的地方。
57%的试验方案至少需要一次重大修改，其中近半数本可避免。但这些修改带来了成本，有时还会导致延误，而这些对规模较小、资金有限且试图管理资金跑道的公司来说可能是关键性的。我们曾对FDA发布的约200封完全回复信(CRLs)进行研究，发现延误虽然巨大，但导致这些延误的原因更多是操作性的而非科学性的。仅仅是操作决策和问题。
这引出了试验设计演变的一个关键动态：领导层是否理解公司在生命周期早期所做重大决策的后果？特别是在中小型市场中，关乎企业存亡的决策往往在缺乏董事会或高管层实质性参与的情况下做出。这是我们看到更多积极参与的领域。
ACT：肥胖症和肿瘤学常被引为特别拥挤的研发管线示例。当前这些治疗领域的试验设计有何独特挑战？
Freitas：竞争态势确实非常艰难。以肥胖症为例，仅聚焦于GLP-1类药物，就有34家公司正在开发39种GLP-1药物。那么，你如何脱颖而出？肥胖症在目标患者群体方面相对容易，但你正在与所有这些公司竞争寻找患者。当你进入肿瘤学领域时，这一问题会进一步放大。更广泛地看肥胖症，市场上正在开发的药物约有300种——仅GLP-1细分领域就达10倍之多。
因此，问题不仅是能否展示减重效果，而是能否以具有竞争优势的方式实现——从监管证据角度、商业差异化角度，以及从根本上从商业战略角度。考虑到行业并购率，你必须将方案设计和临床试验策略视为你的商业计划，因为你可能成为收购目标，或者试图为股东创造某种退出途径。
无论是肥胖症还是肿瘤学，如果你选择了错误的肿瘤类型，没有构建正确的证据生成计划，或者试验设计过于限制性，情况可能会非常困难。中小型公司面临大型制药公司没有的挑战——他们必须做出选择。他们不一定能够同时进行对照试验、标签扩展试验和结果试验。他们必须进行战略押注，一次只推进一条路径，同时市场在他们面前不断前进。
过去，你可以依赖药物的科学性。但现在你看到的是科学正在超越相关的知识产权。即使你是首个以创新机制上市的公司，在下一家公司推出更创新的方法之前，你也没有足够的专利保护期——大约两到三年后，下一个机制就会进入市场。这种速度和节奏使得情况比其他一些疾病状态复杂得多。
ACT：您曾谈到获取和下游采用如何更早地塑造方案决策。从临床开发角度看，这在实践中是什么样子？
Freitas：从根本上说，我们与客户讨论的是PTRs——技术与监管成功率。我们主张在其中增加一个R，代表报销。市场上有关于PPAS(定价与获取成功率)的倡议，但这通常被单独处理。我们主张的是将其整合到PTRs流程中。
一个实际例子是：一项通过FDA的三期安慰剂对照试验——很好，你获得了批准——但随后你无法获得报销。药物上市了却无法实际产生价值。Roctavian治疗血友病的案例就是一个很好的例子。这是一种基因疗法，为某些患者提供了相当显著的益处，但它价格昂贵，无法证明其经济合理性，最终从市场撤出。在某些情况下，由于价值主张不成立，患者被剥夺了真正有意义的药物。
整合报销角度可能是我们看到的更重要事项之一。每个人以不同方式应对，但失败点在于没有标准方法。关于什么是报销成功的实际含义存在很多灵活性。你面对的是全球不同支付方的发布，或者在美国处理PBM(药品福利管理公司)如何进行处方集谈判。一家公司为证明处方集位置所需的内容与另一家公司可能大不相同。
这很难，但对任何开发计划的成功都至关重要。治愈性疗法或突破性疗法——每个人都会找到获取途径。正是那些边际改进使价值方程变得模糊，这也是确定获取和证据部分变得棘手的地方。
ACT：许多组织正在使用AI和高级分析来加速方案设计。这是否真正缩短了开发周期？
Freitas：这很有趣，因为考虑到流程的工作方式和时间要素，简短回答是肯定的，它缩短了时间线。更长的回答是我们拭目以待——因为药物需要一段时间才能完成流程并获得批准。目前还没有太多成功案例表明某种药物快速完成开发、获得批准并正在市场上帮助患者。有一些案例，但还不普遍，因为这只发生了几年，而完成整个流程仍需几年时间。
话虽如此，AI确实正在加速上游任务。就在几天前，BMS宣布与Faro合作进行方案设计——这是一个完美例证，说明一些有趣的概念正在融合。Faro有一些良好数据，显示加快方案设计的能力。但BMS也与Evinova就AI原生研究设计建立了合作关系，以及其他不太公开的合作关系。因此，你开始审视基础设施布局和投资，是的，他们正在寻找投资回报率。其中一些仍在试验中，以确定其本质和可证明的合理性。但他们正在发现创新的点，这在整个行业中都是如此。
你再次看到大型制药公司与中小型公司之间的分化。小型公司无法投资于大规模基础设施赌注。但这可能最终对他们更有利，因为他们可以更快地跨越和转变。从这些实验中产生的许多证据是公开的，因此他们可以从中学习，并与领先实践或新标准进行基准比较。随着这些标准成形，他们将处于更有利的位置，将这些内容纳入其流程并加速发展。
最终，我想说，至少目前来看，更多的是缩短开发周期的承诺，而非实际缩短。我们当然看到了一些要素。但你能否说它总是导致更快的批准并使患者受益？现在说还为时过早。但它肯定似乎将在未来一两年内取得突破。
ACT：当AI和分析加速方案开发但内部治理和审查周期未能跟上时，执行实际上会在哪里崩溃？
Freitas：更快的错误决策仍然是错误决策。这是中小型公司问题的汇合点的一部分，即决策以更加民主化的方式做出。人们身兼数职，你试图快速前进，你拥有所有这些洞察和数据来帮助你，但你可能仍然没有正确的专业知识和领导力来执行该决策。
反面情况也是如此。出于不同原因，你看到光谱的两端。大型制药公司有很多流程和官僚主义需要处理，因此如果快速洞察陷入委员会和月度审查周期中，它们不会有太大帮助。在利益相关者之间采取决策并达成共识的能力——流程尚未跟上技术，这正是他们挣扎的地方。
因此，光谱两端在执行崩溃方面都面临挑战。当你思考时，AI不仅仅是加速事物——它增加了以前不存在的维度，这要求你以非常不同的方式执行。你如何重新设计运营以促进更好、更快的决策？将正确的专家聚集在一起，汇集最优秀的大脑，但又不至于过多而拖慢流程——这是每个人都在寻找的圣杯。
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