全球约有1400万人患有肥厚型心肌病（HCM），这是一种遗传性疾病，会导致心脏壁增厚，使心脏更难泵血，但许多患者并未意识到自己患病。
尽管这是最常见的遗传性心脏病，并且曾导致包括NFL、NBA和NHL在内的多名职业运动员猝死，但该疾病往往未被诊断出来。
如今，宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院化学与生物分子工程系及生物工程系的彭先知讲席副教授Sherry Gao，以及贝勒医学院内分泌学、糖尿病与代谢系的副教授Zheng Sun，获得了来自美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家心肺血液研究所（NHLBI）260万美元的资助，用于开发新的基因编辑工具，以解决导致HCM的潜在突变之一。
“许多HCM病例可以追溯到单个基因的突变。我们可以想象未来通过一次基因编辑治疗就能治愈这些病例。”Sherry Gao表示。
脱靶的风险
基因编辑面临的最大挑战之一是所谓的“脱靶效应”，即基因编辑器修改了它本不该接触的DNA或RNA片段。
尽管基因编辑技术取得了进展，包括获得诺贝尔奖的CRISPR技术，脱靶效应仍然很常见。“如果你要在30亿个字母的DNA中修正一个[突变](
“基因编辑系统有潜力通过治愈以前无法治疗的疾病来彻底改变医学，”Gao研究小组的博士生Tyler Daniel补充道，他将负责该项目的开发，“但前提是我们能够精确地编辑目标。”
更安全的基因编辑方法
2023年，Gao的实验室开发了一种分裂腺嘌呤碱基编辑器（sABE），这是一种使用特殊机制减少脱靶突变可能性的新型基因编辑器。“我们将编辑器分成两个蛋白质，只有在一种小分子将其连接时才能工作，”Gao解释说，“就像一个开关——如果没有这种小分子，就没有基因编辑活动。”
借助新的资金支持，Gao及其合作者将扩展该工具的功能，使其能够交换基因代码中的更多种类的字母。“我们的第一版只能将A替换为G，”Gao说，“我们希望还能实现C到T、C到G等转换。”
团队还将测试各种其他小分子候选物，以查看是否有任何已经通过临床试验并证明对人体安全的药物可以激活该工具。
治愈心脏
虽然Gao的实验室在宾夕法尼亚大学专注于分子工程，Sun的实验室将在贝勒医学院的动物模型中测试这些分裂碱基编辑工具，以确定它们是否能成功修复肌球蛋白结合蛋白3（MYCBP3）中的突变。
MYCBP3蛋白的突变导致大约40%的家族性HCM病例，这种常见变异会影响同一家庭中的多个成员。“目标是微调基因编辑器，使其能够高效且安全地修正突变，”Sun说。
除了修复MYCBP3，团队还将尝试修改PCSK9基因，该基因与动脉粥样硬化和血液胆固醇调节有关。“如果我们能敲低这个基因，”Gao说，“那可能有助于预防中风等心血管疾病。”
最终，研究人员希望这项资助能够通过减少脱靶效应来提高基因编辑工具的安全性，并在治疗常见的遗传性心血管疾病方面取得重大进展。
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