某些大脑细胞负责协调身体的平滑受控运动。当这些细胞连续数周处于过度激活状态时，它们会逐渐退化并最终死亡。
这项由美国格莱斯顿研究所科学家完成的新发现，可能揭示了帕金森病患者大脑病变的关键机制。研究人员已知特定类型的多巴胺神经元在疾病发展中会逐渐死亡，但具体原因长期不明。发表于《eLife》期刊的研究显示，在小鼠模型中对这些神经元进行慢性激活可直接导致其死亡。
研究团队提出假设：帕金森病患者的神经元过度激活可能由遗传因素、环境毒素共同作用，以及代偿其他死亡神经元的需求共同引发。"解答'为何易感神经元死亡'这个长期难题，有助于理解疾病成因并开辟新疗法。"主导研究的格莱斯顿研究所神经病学家肯·中村（Ken Nakamura）博士表示。
全球超800万人受帕金森病影响，这种退行性神经系统疾病会导致震颤、动作迟缓、肌肉僵硬及行走平衡障碍。已知产生多巴胺的神经元退化是疾病特征，但神经活动增强与细胞死亡的因果关系此前未明。
研究团队通过基因工程技术，在小鼠多巴胺神经元中特异性引入受体，利用氯氮平-N-氧化物（CNO）药物连续激活神经元。与传统注射给药不同，通过饮水方式实现了持续激活模式。
"我们观察到持续激活后，小鼠昼夜节律在数天内紊乱，一周后出现神经元轴突退化，一个月开始出现神经元死亡。"论文第一作者凯特琳娜·拉德马彻（Katerina Rademacher）解释道。值得注意的是，这种变化主要发生在控制运动的黑质区域多巴胺神经元，而负责动机和情绪的区域未受影响，这种选择性退化与人类患者完全一致。
分子机制研究发现，慢性激活导致钙离子水平异常和多巴胺代谢相关基因表达改变。研究者推测，神经元可能通过减少多巴胺合成来应对毒性积累，最终导致神经元死亡。在早期帕金森病患者脑组织样本中，研究团队同样检测到了多巴胺代谢、钙调节和应激反应相关基因的表达下调。
虽然未明确激活增强的具体诱因，但中村博士提出可能涉及遗传环境交互机制。他特别指出，这项发现可能推动新型治疗策略："通过药物或脑深部刺激调控易损神经元的活性模式，可能成为延缓疾病进展的关键。"
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