近期发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究中，一组研究人员评估了obecabtagene autoleucel（obe-cel）在复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者中的疗效、安全性和反应持久性（一种快速生长的血液和骨髓未成熟B细胞癌症）。
背景
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在复发或难治性B细胞癌症（包括ALL）中显示出诱导持续反应的潜力。Tisagenlecleucel（tisa-cel）已获准用于25岁以下的患者，而brexucabtagene autoleucel（brexu-cel）已获准用于18岁及以上的成人。obe-cel使用了一种新型中等亲和力的抗CD19单链可变片段，据推测可以减少毒性并增强持久性。早期试验在儿童和成人人群中显示了高疗效、持久反应和低严重毒性率。进一步的研究需要优化治疗方案，改善长期结果，并扩大对不同患者群体的可及性。
研究概述
FELIX研究在西班牙、英国和美国的34个地点进行，针对复发或难治性CD19阳性B细胞ALL的成人患者。符合条件的患者至少18岁，并满足特定的纳入标准。该研究遵循伦理标准，包括书面知情同意和机构审查委员会批准，符合《赫尔辛基宣言》。赞助商Autolus Therapeutics提供了访问研究数据的机会，确保透明度并遵守协议。研究分为两个阶段。1b期包括两个队列，基于疾病状态：队列1A——形态学疾病（≥5%骨髓母细胞）和队列1B——可测量的微小残留病（<5%母细胞）。2期包括队列2A（形态学疾病）、2B（微小残留病）和2C（孤立的髓外疾病）。
患者接受了白细胞分离术（收集用于治疗的白细胞）以制造obe-cel。他们在淋巴耗竭后（减少免疫细胞以辅助CAR T细胞疗法）接受骨髓负担调整的分次剂量，剂量由预处理骨髓评估指导。允许桥接治疗，但不包括blinatumomab。主要和次要终点集中在缓解率、持续时间、生存结果和安全性，由独立委员会使用既定标准进行评估。统计分析确保准确的假设检验，控制错误率。
研究结果
FELIX研究共招募了153名复发或难治性B细胞ALL患者，其中127名患者（83%）接受了至少一次输注并进行了结果评估。obe-cel的成功制备率为95.4%，中位生产时间为21天。未能接受输注的原因包括制备失败、死亡或疾病进展失控。患者人口统计学特征显示中位年龄为47岁，52%对最后一线治疗耐药。近42%的患者之前接受过blinatumomab治疗，44%的患者接受过异基因干细胞移植。
92.9%的输注患者接受了桥接治疗，最常见的是化疗。淋巴耗竭前的骨髓评估表明许多患者有较高的疾病负担，59%的患者骨髓母细胞超过20%。高母细胞负担的患者通常需要更强化的桥接治疗。实施了骨髓负担调整的obe-cel分次剂量方案，94.5%的患者接受了计划的全部剂量。
主要终点总体缓解率在队列2A中达到77%，完全缓解率为55%。中位反应持续时间为14.1个月，无事件生存期为11.9个月。重要的是，可评估患者的MRD阴性缓解率高达94%。结果因疾病负担而异，较低的骨髓母细胞与更好的缓解和生存率相关。
安全性分析显示有利的特征，68.5%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），但严重病例（3级或更高）仅限于2.4%。免疫效应细胞相关的神经毒性综合征（ICANS）出现在22.8%的患者中，7.1%的患者出现严重病例。CRS和ICANS在初始疾病负担较高的患者中更为常见。细胞减少和感染是可以管理的，中性粒细胞和血小板计数的恢复中位时间为21天。报告了5例与感染相关的死亡，其中2例归因于中性粒细胞减少性败血症。CAR T细胞的持久性观察到的中位时间为17.8个月。复发与CD19表达丧失或CAR T细胞活性减弱有关。
结论
总之，在FELIX研究中，obe-cel在127名复发或难治性B细胞ALL成人患者中表现出高疗效和安全性。在关键队列（2A）中，总体缓解率为77%，中位无事件生存期为11.9个月，12个月无事件生存率为49.5%。3级或更高的CRS仅发生在2.4%的患者中，严重的ICANS发生在7.1%的患者中，这些比率显著低于其他CAR T细胞疗法如brexu-cel。骨髓负担较低至中等的患者获得了更好的结果，这表明在治疗前优化肿瘤清除可能提高疗效并减少毒性。
期刊参考文献：
Claire Roddie, Karamjeet S. Sandhu, Eleni Tholouli, et al. Obecabtagene Autoleucel in Adults with B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia, NEJM (2024) doi: 10.1056/NEJMoa2406526
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