十年前，研究人员引入了一种研究阿尔茨海默病的新模型。这种被称为"皿中阿尔茨海默病"的模型利用悬浮在凝胶中的成熟脑细胞培养物，在短短六周内重现了人类大脑中需要10至13年才会发生的变化。
但是，这种模型是否真的能产生与患者相同的改变？在一项新研究中，麻省总医院的研究人员与贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的同事合作，创建了一种算法，以客观的方式评估阿尔茨海默病模型在多大程度上模仿了患者大脑中的功能和基因表达模式。
他们发表在《神经元》(Neuron)杂志上的结果确定了关键的共同通路，证实"皿中阿尔茨海默病"模型可以准确快速地评估新药，并为药物发现指明方向。
"我们的目标是找到与阿尔茨海默病患者大脑中观察到的活动最相似的最佳模型，"麻省总医院(MGH)神经病学系的共同资深作者金斗妍(Doo Yeon Kim)博士说。
"我们十年前开发了这种阿尔茨海默病的3D细胞培养模型。现在我们有了数据显示，这种模型可以加速药物发现。"
这项新研究得益于神经病学和数据驱动系统领域专家的合作，他们共同的目标是为阿尔茨海默病(AD)找到更好的治疗方法。几十年来，AD研究领域一直面临着小鼠模型的一些局限性带来的挑战，这些小鼠模型不会像人类那样形成淀粉样斑块或其他AD标志性特征。
金斗妍及其同事已经开发了不同的模型，但到目前为止，还无法确定这些模型在多大程度上准确反映了大脑中观察到的分子和功能变化。
"我们面临着一个基本挑战：了解哪些模型真正反映了人类大脑中阿尔茨海默病的复杂性，"BIDMC病理学系的共同资深作者温斯顿·海德(Winston Hide)博士说。"通过将重点从单个基因转向它们塑造的更广泛的生物通路，我们创建了一个系统，改变了我们发现和测试药物的方式。"
为了解决这一需求，由共同第一作者普里亚·纳德里·耶加内亚(Pourya Naderi Yeganeah)博士和朴相洙(Sang Su Kwak)博士领导的研究团队开发了一种新型综合通路活性分析(IPAA)平台。该平台可以确定哪些模型最接近地重现了AD中观察到的功能变化，并识别药物发现中最相关的通路。
在他们的论文中，研究人员确定了83条在阿尔茨海默病死者脑样本和3D细胞模型中共享的失调通路。研究人员将p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路作为概念验证，测试了针对该通路的药物。
有趣的是，他们发现一种临床p38 MAPK抑制剂（尚未在AD患者中测试）在减少"皿中"AD病理方面非常有效，突显了其在未来临床试验中的潜力。
更引人注目的是，他们的发现不仅限于单一通路——该平台识别有希望的药物靶点的能力，结合"皿中阿尔茨海默病"模型的速度和可扩展性，使得可以同时测试多种药物以识别潜在疗法。
研究人员已经使用"皿中阿尔茨海默病"模型测试了数百种已批准的药物和天然产品，为临床试验奠定了基础。
"我们现在有了一个系统，不仅可以让我们快速测试新药，还有一个可以预测哪些药物效果最好的算法平台，"MGH麦坎斯脑健康中心和遗传学与衰老研究部门主任、共同资深作者鲁道夫·坦齐(Rudolph Tanzi)博士说。"这些进步共同使我们更接近于找到更好的药物并将它们提供给患者。"
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