吸烟的危害长期以来被认为主要通过肺部、心脏和血管传导。但最新研究表明，另一条通路可能将伤害延伸至更远端——大脑。芝加哥大学的一项新研究揭示了肺部与神经系统间此前未被绘制的通信线路。该通路始于稀有气道细胞，终于神经退行性变化。发表在《科学进展》期刊的研究指出，尼古丁可促使特化肺细胞释放微小生物包囊，干扰邻近神经元的铁平衡，进而引发细胞内应激反应，并触发常与阿尔茨海默病和帕金森病相关的预警信号。
"本研究确立了明确的'肺-脑轴'，有助于解释为何吸烟与认知衰退及神经退行性疾病风险相关，"芝加哥大学博士后研究员、该论文共同第一作者张魁表示，"通过理解这些外泌体如何扰乱铁稳态，我们为保护神经元免受烟害损伤开辟了新途径。"
这一发现至关重要，因为尽管多年来已有吸烟与痴呆症关联的报告，但具体机制始终难以确证。2011年的一项研究发现，中年重度吸烟者罹患痴呆症、阿尔茨海默病及血管性痴呆的风险翻倍。然而痴呆症作为吸烟相关结局较少被深入研究，原因令人唏嘘：许多吸烟者在这些疾病完全显现前就已过早离世。
稀有细胞类型浮出水面
新研究聚焦于肺神经内分泌细胞（PNECs），这类细胞在肺部占比不足1%，是兼具神经细胞与激素分泌细胞特性的气道传感器。它们以研究难度大而闻名。
"主要挑战在于PNECs的极端稀有性——不足肺细胞总量的1%，这使得深入分离研究几乎不可能，"张魁解释道。为突破瓶颈，研究人员利用人类多能干细胞生成诱导PNECs，获得足量实验样本并与原生肺组织进行比对。
PNECs与神经元的对话
团队证实，在人类和小鼠肺部，PNECs均与神经元紧密相邻。这种空间布局引发关键疑问：若细胞如此毗邻，它们究竟在"交流"什么？
当诱导PNECs接触尼古丁时，其释放的外泌体（细胞用于转运分子的膜包裹微粒）数量激增2.8倍。这些尼古丁触发的外泌体富含转铁蛋白——一种参与体内铁运输的蛋白质。
该发现揭示了潜在机制：除长期缺氧或血管压力外，尼古丁暴露还可能激发肺部自身发出生物信号。
铁平衡失控
研究发现，此类信号实则是错误指令。当神经元接触尼古丁处理后的PNECs所释放的外泌体时，铁转运相关蛋白（包括TFR1、DMT1和DCYTB）水平上升，铁蛋白增加，关键能量指标ATP下降，氧化应激加剧，线粒体呼吸减弱，同时神经元中与神经退行性疾病强相关的阿尔法-突触核蛋白水平升高。
"尼古丁影响PNECs后，后者释放大量外泌体，导致铁稳态紊乱，"共同第一作者阿比曼纽·塔库尔（研究期间任职芝加哥大学，现为哈佛医学院神经外科部成员）指出，"我们观察到神经退行性疾病相关标志物显著升高，这些标志物与多种认知障碍及痴呆症密切相关。"
肺细胞信号传导
简言之，肺细胞似乎发出促使神经元错误处理铁的信号。错误位点的过量铁会加剧氧化应激、损伤线粒体并使细胞更易受损，还可能诱发铁死亡——一种由铁失衡驱动的程序性细胞死亡。
"这种铁稳态失调引发氧化应激、线粒体功能障碍及阿尔法-突触核蛋白表达升高，正是神经退行性疾病的典型标志，"芝加哥大学普利策分子工程学院与本·梅癌症研究中心助理教授、论文通讯作者陈乔伊强调。
迷走神经可能参与传递该信号。这条从大脑延伸至肺等主要器官的神经负责调节呼吸、心率等自主功能。鉴于PNECs与肺部神经元紧密相连，研究者认为该神经网络或是连接肺部尼古丁暴露与神经系统应激反应的通路之一。
线索而非定论
研究范围超越体外细胞实验：团队还分析了小鼠肺部及人类肺组织数据，发现吸烟或尼古丁暴露与PNECs数量增加、外泌体生成及铁处理相关基因表达增强存在关联。在小鼠实验中，尼古丁暴露还导致记忆与运动行为测试表现下降。
然而，研究并未声称吸烟通过此通路直接导致痴呆症。作者明确指出，尽管体外实验证实外泌体-转铁蛋白-TFR1通路在培养细胞中具有因果作用，但来自动物及人体组织的证据仍属关联性。未来需在活体系统中阻断外泌体或转铁蛋白信号，以验证该通路是否真正驱动疾病。
研究者同时强调，观察到的多项变化反映早期易损性与应激状态，而非痴呆症的确诊标志。
即便如此，该研究革新了对肺部的认知。
"它揭示肺不仅是烟害的被动靶点，更是影响脑病理的主动信号器官，"陈乔伊表示。
这一理念或将成为研究最大贡献。数十年来，吸烟相关的脑损伤常被归因为循环障碍与慢性呼吸道损伤的下游效应。本研究提出了新视角：肺部不仅受烟害损伤，更主动向外传递有害信号。
研究的实践意义
该发现或助科研人员寻找新方法，在不可逆损伤发生前减轻吸烟相关的神经危害。阻断外泌体释放、干扰铁转运信号或保护神经元免受铁失衡影响，未来或可成为治疗靶点。
研究还提示，传统视为纯脑部疾病的病症，或需更多关注肺部生物学机制。
研究成果已在线发表于《科学进展》期刊。
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