几十年来，科学家一直依赖动物研究推动现代医学发展，动物实验被广泛应用于常规疫苗研发及癌症治疗。然而，这一现状正在改变。
"多年来，制药行业、食品药品监督管理局(FDA)和许多科学家都知道，动物模型在预测人类试验结果方面并不准确，特别是在临床试验阶段，"哈佛大学生物工程学家、器官芯片研究先驱唐纳德·英格伯(Donald Ingber)表示，"事实上，它们出错的频率往往高于正确的时候。"
确实，仅有约5%经过动物测试的治疗方法能获得人类应用的监管批准。
认识到这些差距，美国国立卫生研究院(NIH)去年宣布将不再开发专注于人类疾病动物模型的新资助机会。上个月，NIH进一步宣布投入超过1.5亿美元，用于开发减少对动物模型依赖的研究方法。作为这一举措的一部分，美国多位研究人员获得了资助，用于创建能够捕捉人类生物学基本方面的模型，如类器官、器官芯片和计算机模拟方法，这些常被称为新型方法学(NAMs)。
NIH发言人在给《科学家》杂志的电子邮件中表示："NIH致力于推进最能反映人类生物学和疾病的新型技术和研究模型，确保为改善人类健康提供最有力的科学支持。随着科学能力的不断发展，NIH承诺支持最能准确模拟人类病理和生物系统的途径，无论具体方法如何。"
通过这一公告，NIH加入了FDA推动逐步淘汰动物实验的行列。
"这是一个转折点，"英格伯表示，他希望这能激励科学家探索除动物以外的实验系统。"这将使他们开始思考，不再只是继续按习惯行事，做他们[一直]做的事情，"他说。
NIH资金支持NAMs的开发、验证和标准化
NIH资助的获得者之一是辛辛那提儿童医院医学中心的詹姆斯·威尔斯(James Wells)，他的实验室使用胃类器官研究胃肠道发育和消化道先天缺陷。
"这笔拨款使我们能够尝试开发几种胃肠道疾病模型，我们团队将研究……胃肠道器官的炎症性疾病，"威尔斯说。据他介绍，类器官填补了在动物体内研究单一器官和依赖细胞系这两个极端之间的关键空白。
在生成了一些疾病的胃类器官模型后，威尔斯和他的团队旨在研究这些模型在多大程度上能够捕捉人类疾病生物学特征，并利用该系统测试治疗方法。"最终目标是，我们将拥有来自不同患者的类器官，他们对治疗的反应各不相同，"威尔斯说。威尔斯指出，患者特异性体外模型结合患者样本的计算机生物信息学研究，可以帮助临床医生更好地预测不同治疗方法的疗效。
根据英格伯和威尔斯的说法，NAMs还有助于克服使用动物模型单独研究人类疾病和设计治疗方法的关键局限性。
"在这些器官芯片中，你可以单独或组合控制每一个潜在参数，"英格伯说。这些参数包括细胞类型、细胞外基质、流体流动、机械运动，甚至微生物组。"我们一次又一次地获得了无法通过其他方式获得的疾病机制和药物靶点的见解，"英格伯解释道。
科学界是否已准备好摆脱动物研究？
尽管有推动摆脱动物模型的趋势，威尔斯认为该领域无法完全摒弃动物实验。他表示，类器官在研究疾病某些方面和药物测试方面很有价值，但它们无法复制动物生物学的每一个方面。
类器官可能无法准确模拟的某些方面是药物毒性和安全性。虽然英格伯和他的团队开发的肝脏芯片模型识别出已知对肝脏有毒的药物，但他指出这只是复制了一个器官。"因此，[药物开发者]在很长一段时间内仍将进行动物测试，直到你拥有代表每个器官的模型，"英格伯说。
威尔斯表示同意："现在存在，而且在我看来，可能永远都需要对新疗法进行一些动物测试。"尽管如此，他相信类器官在显著减少对动物模型的依赖和研究所需的动物数量方面已经取得了长足进步。
"我们仍然需要动物模型，但理念是真正逐步减少它们的使用，并提供激励，而不是继续维持现状，即要求进行动物[实验]，"英格伯说。
逐步摆脱动物模型
英格伯同时也是商业开发器官芯片的Emulate公司的科学创始人，他补充说，创建此类模型并非易事。"我们花了很长时间和大量投资才弄清楚如何批量生产这些芯片，使它们保持一致，"他说。他补充说，虽然在学术环境中可能难以做到这一点，但这些平台的商业化——其中一些已经正在进行——将需要克服这一障碍。
Breakout Ventures的创始人兼管理合伙人林迪·费什伯恩(Lindy Fishburne)是一家投资生物技术和科技初创企业的风险投资公司，她认为对NAMs的资金推动可能会提高生物技术和制药公司工作流程的效率。"我们将能够使用这些模型来淘汰我们不需要继续推进的糟糕选项，"她解释说。
尽管如此，她表示，这些模型并未在最终以监管申报结束的制药工作流程中提供端到端解决方案。因此，仅依赖NAMs可能不足以获得药物开发、临床试验和产品商业化的批准。
威尔斯认为，类器官是科学家工具箱中用于解答更大问题的宝贵工具。然而，他补充说，开发更好的类器官并不意味着现有工具需要完全替换。"这只是意味着我们有更多的工具可以使用，"他说，"这是件好事。"
然而，他对急于摆脱动物的做法持怀疑态度，尤其是当研究人员仍在揭示NAMs的能力和局限性时。"作为科学家，我们需要提醒资助机构这些动物模型系统的重要性，"他说。
例如，动物胚胎发育的研究为开发能够自我组装并在很大程度上复制生理系统的类器官模型奠定了基础。"如果没有所有这些基础性知识，我们就不知道该如何做，"他说，"当我们转向更多人类模型时，我们绝对必须继续资助动物模型上的这项基础科学。"
参考文献：
- Ineichen BV等. 动物到人类转化分析显示，仅5%经过动物测试的治疗干预获得人类应用的监管批准. PLoS Biol. 2024;22(6):e3002667.
- Ewart L等. 用于预测毒理学的人类肝脏芯片的性能评估和经济分析. Commun Med. 2022;2(1):154.
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