一项新的研究发表在《英国血液学杂志》上，旨在解决基因疗法潜在风险的担忧，包括一些人类患者报告的克隆扩增和髓系恶性肿瘤。研究人员在移植后超过十年的时间内追踪了造血干细胞和祖细胞（HSPC）的克隆动态，结果未发现任何体细胞突变或恶性肿瘤的证据。
“我们记录了来自高度多克隆HSPC池的长期稳定和多谱系输出，”作者报告称。
该研究采用了一种独特的条形码技术，用于追踪多个血系中单个HSPC克隆及其后代。共有5只健康的年轻成年恒河猴（RM）接受了全身照射，随后移植了带有条形码的慢病毒（LV）转导CD34+细胞。这些条形码使研究人员能够精确追踪多个血系（包括粒细胞、T细胞、B细胞和单核细胞）的克隆贡献，随访期从76到131个月不等，相当于人类大约25到30年的时间。
早期造血过程的特点是短寿命、谱系受限克隆的贡献。然而，在移植后的6到12个月内，稳定的长寿命多能克隆主导了造血输出。这种稳定性在整个随访期内持续存在。这与人类LV基因治疗试验中4到5年的随访结果一致。
Shannon多样性指数用于测量克隆数量和大小分布，结果显示在第一年后粒细胞、单核细胞和B细胞的多样性稳定。T细胞表现出更大的变异性，作者认为这可能是由于全身照射后外周免疫反应和胸腺再生所致。
重要的是，所有动物均未出现任何血液功能障碍或肿瘤的迹象，进一步证实了基于LV的基因疗法的安全性。即使在载体中包含了一个强病毒启动子，理论上可能会增加插入突变的风险，但研究中未发现任何生理或临床上相关的克隆扩增。
“没有证据表明自体LV转导HSPC移植后加速获得体细胞突变，”作者报告称，解决了关键的安全性问题。仅在一个动物中检测到1个小的体细胞突变，即TET2突变，其变异等位基因频率为0.19%，研究人员认为这可能是由于老化而自然产生的，而不是移植过程的结果。
作者强调了他们的发现的相关性，指出：“我们的结果为移植和基因治疗后HSPC在体内的长期行为提供了相关见解。” 这些信息对于医学界应对基因治疗的长期安全性和有效性问题尤为宝贵。
自体HSPC移植结合基因治疗已成为遗传性血液疾病（如镰状细胞病、地中海贫血和肾上腺脑白质营养不良）的一种有前景的治疗方法。然而，关于整合LV的长期安全性仍存在担忧，特别是插入突变和克隆造血的问题。这项研究通过采用一个与人类造血动力学相似的恒河猴模型来解决这些问题，因为它们在进化和生理上具有相似性。
尽管该研究具有其优势，但也受到样本量小和受控实验条件的限制，这些条件可能无法完全捕捉到人类患者的变异性。此外，3只动物接受了疫苗接种或免疫耗竭干预，这可能会影响HSPC的动力学。
这项研究代表了对基因治疗长期影响理解的重要进展。随着越来越多的患者接受这些治疗，本研究获得的见解无疑将在未来几年内对临床实践产生影响。
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