很少有研究考察空气污染与慢性病功能影响相关的全球健康状况测量轨迹之间的关联。为了填补这一空白，我们考察了加拿大国家人口健康调查（NPHS）参与者中，健康效用指数（HUI）在17年随访期间的轨迹变化。每年平均二氧化氮（NO2）暴露量来自全国土地利用回归表面，映射到每个随访周期提供的15,631名NPHS参与者居住地。我们通过随机生长曲线模型建模HUI轨迹，将其作为年龄的三次多项式函数，并考虑空气污染和选定协变量，以解释纵向重复测量。调整基于有向无环图选择的协变量后，我们发现NO2暴露与女性的HUI之间存在显著负相关。它还与线性年龄项表现出显著正交互作用，与二次年龄项表现出显著负交互作用，导致女性20岁以后的生活质量调整生命年（QALYs）略有不显著减少。我们的分析为研究加拿大建成环境变量对健康相关生活质量（HRQOL）轨迹的影响提供了一个概念验证。
引言
短期和长期暴露于空气污染对健康的多种不良影响已得到广泛证实，包括对慢性病发病率和严重程度的影响。然而，很少有研究考察空气污染与身体功能或其他全球健康状况测量的轨迹之间的关联，结果也各不相同。全球健康状况测量很重要，因为它们比简单地反映疾病的存在或不存在提供了更丰富的疾病影响衡量标准。在加拿大，以前的研究已经考察了国家人口健康调查（NPHS）中健康效用指数（HUI）的轨迹变化，这是一种多属性的健康相关生活质量（HRQOL）测量方法。Ross等人还使用加拿大社区健康调查，横断面地考察了蒙特利尔的邻里决定因素（社会人口特征和行为风险因素）对HUI的影响。据我们所知，尚无研究评估加拿大HRQOL轨迹与空气污染或其他建成环境特征之间的关联。
为了填补这一空白，在本研究中，我们考察了NPHS参与者中HUI在17年随访期间的轨迹变化。我们假设按年龄划分的HUI轨迹会因空气污染暴露而出现分歧，反映出健康状况随年龄下降的有效加速。与早期研究中考察的测量方法相比，HUI的一个高度可取的特点是它可以很容易地用于量化质量调整生命年（QALYs）。我们根据研究结果对此类应用进行了说明。更广泛地说，我们的分析为研究加拿大建成环境变量对HRQOL轨迹的影响提供了一个概念验证。
结果
在17,276名初始参与者中，15,631名（90.8%）同意与卫生加拿大共享他们的数据。其中，6,863名（43.9%）参与了所有九个周期，2,434名（15.6%）死亡，6,344名（40.5%）未完成所有周期。样本特征如表1所示。研究参与者在第一个周期的平均年龄为46.5岁，女性略多于男性，收入约为低收入截断值的两倍。他们大多是大专毕业生，主要是白人，非吸烟者，闲暇时间缺乏体育活动，从事不需要大量体力的工作。居住地点相对稳定，大多数参与者在整个研究期间报告了一两个邮政编码。研究期间的平均二氧化氮（NO2）浓度与第一周期估计的暴露量高度相关（Spearman ρ = 0.92）。
表1 样本特征
回归模型结果总结见表2。尽管吸烟未包括在基于DAG的最小调整集中，但其加入降低了模型AIC，因此被保留。相反，虽然体力活动包括在最小调整集中，但其加入（仅休闲时间体力活动或结合工作中的体力消耗程度）并未降低模型AIC，因此未被保留。所有系数均显著不同于0（p值 < 0.00001 至 0.012）。年龄、年龄² 和年龄³ 的系数在单独建模、与NO2共同建模以及与NO2和协变量共同建模时幅度一致。年龄的线性和三次项系数为负，而二次项系数为正。NO2的系数对协变量的添加不敏感，包括体力活动（在线补充表S2）。NO2主效应和与二次年龄项交互作用的系数为负，而与线性项交互作用的系数为正。NO2主效应系数表明，NO2浓度从样本均值（12.7 ppb）降至估算的自然背景值（0.15 ppb），将与HUI增加0.035相关联（95% CI 0.008, 0.063）。
表2 回归模型系数
在敏感性分析（在线补充表S2）中，当用第一周期的NO2代替随访期间的平均NO2，或将分析限制在具有所有九个周期数据的参与者（p值 0.40）和所有九个周期报告同一邮政编码的参与者（p值 0.92）时，NO2系数的幅度较小，NO2主效应不再显著（p值 0.44）。在采用转换后的HUI值的模型中，NO2及其与年龄项交互作用的系数与基线模型的方向和相对幅度相似。按城市与农村居住地分层分析显示，农村居民的NO2、NO2年龄和NO2年龄² 的系数幅度大于城市居民，尽管NO2主效应系数不具统计学意义（p = 0.08）。基于四分位数的NO2暴露模型显示，第三和第四四分位数的主效应及其与线性和二次年龄项的交互作用的系数幅度大于第二四分位数（在线补充图S3）。图1展示了按年龄和NO2浓度四分位数预测的HUI轨迹。所有三个较高四分位数的轨迹明显偏离第一个四分位数，并至少部分符合明显的梯度，即Q2的年龄下降轨迹相对于Q1加速，而Q3和Q4（彼此重叠）的轨迹进一步加速。此外，采用连续NO2变量的模型的AIC小于采用四分位数的模型，表明前者拟合更好。
图1
预测的HUI轨迹按年龄和NO2浓度四分位数，调整性别、收入、教育水平、土著身份和吸烟，并使用自助权重考虑复杂抽样设计。该图显示了高（红线、橙线和黄线）与低（绿线）NO2暴露四分位数的HUI轨迹差异。
在生存和完成所有九个NPHS周期的逻辑回归模型中，NO2、年龄、吸烟和土著身份与完成所有周期和生存的概率降低相关，而女性、收入和高中以下教育水平与完成所有周期和生存的概率增加相关（在线补充表S4）。基于逻辑回归模型结果，使用完成九个周期的逆概率加权分析减少了所有系数的幅度，NO2主效应不再显著（p值 0.057）。相反，使用生存的逆概率加权分析使NO2主效应系数的幅度和统计显著性增加（p值 0.0093）（在线补充表S2）。
在按性别分层的模型中，NO2主效应系数对女性显著（p值 0.013），但对男性不显著（p值 0.54）。与线性和二次年龄项交互作用的系数对女性的幅度大于男性（在线补充图S5）。图2展示了基于调整收入、教育水平、土著身份和吸烟的模型，预测的HUI轨迹按年龄、性别和均值（12.7 ppb）与自然背景NO2浓度（0.15 ppb）。对于女性，基于20至80岁曲线下面积，模型预测自然背景NO2浓度下每人生活51.9个QALY，而均值浓度下每人生活51.6个QALY（0.6% 减少，p值 0.78）。从20岁到100岁，模型预测自然背景NO2浓度下每人生活61.6个QALY，而均值浓度下每人生活59.8个QALY（2.9% 减少，p值 0.75）。使用阶梯法量化HUI曲线下面积的QALY略大（例如，20至100岁的女性在自然背景浓度下为62.0个QALY，均值浓度下为61.6个QALY；绝对差异相同：62.0-60.2 对 61.6-59.8 = 1.8个QALY）。基于这些发现，我们估计2019年至2079年间，20至80岁的加拿大女性从NO2暴露于估算背景浓度下的HUI轨迹与观察到的均值浓度下的HUI轨迹相比，可获得470万个QALY。对于男性，较高与较低NO2浓度的HUI轨迹几乎相同。
图2
预测的HUI轨迹按年龄和样本均值与估算的自然背景NO2浓度，调整收入、教育水平、土著身份和吸烟，并使用自助权重考虑复杂抽样设计。该图显示了高（蓝线）与低（红线）NO2暴露的HUI轨迹差异，女性（面板A）而非男性（面板B）。
讨论
调整性别、收入、教育水平、土著身份和吸烟后，我们发现NO2暴露与HUI呈显著负相关。它还与线性年龄项表现出显著正交互作用，与二次年龄项表现出显著负交互作用。净效应是女性而非男性的HUI随年龄下降的适度加速，导致20岁以后的QALYs略有减少，比较平均NO2暴露与估算的自然背景浓度。
空气污染与HRQOL降低及其随年龄加速下降的关联在生物学上是合理的。越来越多的证据表明，包括在加拿大的研究，空气污染暴露与几种慢性病的发生有关，包括慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病、中风和痴呆。这些情况可能影响HUI的属性域，特别是视力、言语、行走、灵巧性、情感、认知和疼痛。然而，NO2与其他污染物在环境空气污染混合物中的具体致病作用仍有待确定。
很少有研究考察空气污染与身体功能或其他全球健康状况测量的轨迹之间的关联。在对1993-2012年芝加哥健康与老龄化项目（CHAP）中5,708名参与者的分析中，Weuve等人发现NOx与残疾进展更快相关。相比之下，de Zwart等人发现空气污染（氮氧化物和颗粒物）与1,762名参与者的身体功能下降率无关。然而，他们确实发现了空气污染与身体功能的横断面关联，正如Lin等人在分析中国、加纳、印度、墨西哥、俄罗斯和南非成年人的PM2.5影响时所发现的那样。Myers等人报告说，长期暴露于PM2.5与848名以色列成年人在心肌梗死后10-13年的虚弱发生相关。最后，Hu等人发现，接近主要道路与中国的身体残疾相关。
有趣的是，我们的分析中NO2主效应系数对女性显著，但对男性不显著。Lin等人发现女性在与空气污染相关的身体功能方面存在更大的横断面差异，而de Zwart未发现性别差异，Weuve等人未检查性别或性别差异。相比之下，Hu等人报告了男性的影响幅度更大。总的来说，关于性别和性别作为空气污染效应修饰因素的研究结果各不相同，因此这一发现需要进一步评估。
令人惊讶的是，按城市与农村居住地分层分析显示，农村居民的NO2、NO2年龄和NO2年龄² 的系数幅度大于城市居民，尽管NO2主效应系数不具统计学意义。虽然这些发现应谨慎解释，因为农村居民的样本量较小，但我们假设这一发现可能是由于一些因素的组合，这些因素可能会增加农村居民对空气污染健康影响的暴露或易感性，包括平均户外时间更长、空调普及率更低、吸烟和慢性病患病率更高。
我们研究的优势包括全国代表性样本、相对于早期研究的较大样本量和长达17年的随访。与仅限于单一城市的CHAP和LASA研究不同，NPHS涵盖了城市和农村地区，2010/11年的样本量是CHAP的两倍，随访时间相似，几乎是LASA的七倍，随访时间几乎是三倍，是Myers等人研究的14倍。NPHS包括丰富的协变量数据，HUI作为一种效用理论的HRQOL测量方法，可以应用于人群中QALYs损失或增加的估算。量化QALYs的变化也可以直接应用于改善空气质量的监管或其他干预措施的经济评价。成本效益比率（ICER）表示为每增加一个QALY的成本（例如，新计划额外的5000万美元合规成本/预计因该计划而增加的1000个QALYs = 50,000美元/QALY）。然而，关于ICER阈值以确定QALYs增加是否具有成本效益存在相当大的争议。此外，虽然QALYs可以捕捉对死亡率和发病率的影响，但对QALYs增加的支付意愿似乎取决于收益是来自死亡率还是发病率的变化。我们还考虑了NO2暴露和参与者特征的差异生存和流失。虽然HUI基于自我报告的健康状况，但它已在多个环境中广泛验证。更广泛地说，基于自我报告的健康状况/身体功能指数已被证明可以预测未来住院和机构化的需求。虽然协变量数据（年龄、性别、收入、教育水平、种族化群体成员、吸烟和体力活动）按照最佳实践收集，但它们也是基于自我报告，这可能会引入偏差，其方向难以预测。NO2数据的空间分辨率很高（30米×30米），但估计的NO2浓度可能无法反映NO2源空间分布随时间的变化。然而，有证据表明交通相关空气污染物（如NO2）的空间梯度随时间相对稳定。虽然样本在队列开始时代表了加拿大人口的族裔多样性，但它不再具有代表性（1991年人口普查时，9.4%的加拿大人口被描述为“可见少数族裔”，而2021年人口普查时为25.6%）。因此，研究结果可能不适用于当前加拿大人口的族裔构成。虽然我们考虑了闲暇时间和工作中的体力活动（基于自我报告活动估计的每日能量消耗），但后者仅粗略测量，且未区分室内和室外活动。
结论
在对加拿大大型、全国代表性队列的HRQOL轨迹分析中，我们发现NO2暴露与HRQOL显著相关，并表现出与年龄的显著交互作用。净效应是女性20岁以后的QALYs略有不显著减少。我们的分析为研究加拿大建成环境变量对HRQOL轨迹的影响提供了一个概念验证。
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