人体内存在着一支安静工作的血液形成干细胞大军，它们不分昼夜地产生红细胞、白细胞以及对抗疾病的免疫细胞。随着年龄增长，这些细胞功能开始衰退——而当这种情况发生时，后果可能从慢性疲劳和免疫功能下降延伸至血癌和全身性炎症。
如今，位于纽约市的西奈山伊坎医学院科学家们已确定了这些细胞衰老的原因，并证明至少在小鼠身上，逆转衰老是可能的。
他们发表在《细胞干细胞》杂志上的研究发现指向了一个大多数人从未听说过的结构：溶酶体。这些微小的细胞器充当细胞内部的回收和废物处理系统。它们分解受损蛋白质、清除细胞碎片，并循环利用分子构建块进行再利用。在年轻细胞中，这个过程运行顺畅。但研究显示，在老化细胞中，情况却并非如此。
这项研究由西奈山伊坎医学院细胞、发育和再生生物学教授萨吉·加法里博士（Dr. Saghi Ghaffari）领导，并与巴黎想象研究所的研究人员合作进行。研究资金来自美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学以及两个法国研究机构。
科学家发现什么——以及他们采取了什么措施
西奈山研究团队专注于造血干细胞(HSCs)——生成体内所有类型血液和免疫细胞的血液系统主控细胞。利用包括单细胞转录组学在内的先进工具，他们绘制了这些细胞的溶酶体随年龄变化的情况。
研究结果令人瞩目。在老化的HSCs中，溶酶体变得过度酸性、受损、消耗殆尽且异常活化——破坏了细胞的代谢和表观遗传稳定性。研究人员发现，这种过度活化会触发一系列下游损害：炎症激增、线粒体功能下降，以及干细胞失去产生健康、平衡的血细胞群体的能力。
接下来发生的事情成为突破点。通过使用特定的液泡ATP酶抑制剂抑制这种过度活化，研究人员恢复了溶酶体的完整性以及血液形成干细胞的功能。老化的干细胞开始重新表现得年轻而健康。
效果十分广泛。恢复的细胞重新获得了再生潜力、改善了新陈代谢、更新了表观基因组，并大幅减少了炎症信号的输出——这种慢性低度炎症与从心血管疾病到痴呆等多种疾病相关。
"我们的研究发现表明，血干细胞的衰老并非不可逆转的命运，"加法里博士在西奈山新闻公告中表示。"老化的血干细胞有能力恢复到年轻状态；它们能够反弹回来。"
为什么老化血细胞比大多数人想象的更重要
对普通读者而言，血干细胞老化可能听起来像是一个抽象的问题。但其后果绝非抽象。
随着HSCs老化，它们失去了产生平衡血细胞输出的能力。免疫系统变得反应迟钝，使老年人更容易受到感染、从疾病中恢复更慢，并面临炎症驱动的慢性疾病风险增加。在更严重的情况下，老化的HSCs与克隆性造血相关——在这种情况下，一个或几个干细胞克隆开始主导血细胞生产。克隆性造血被认为是一种癌前状态，会增加血癌和炎症性疾病的风险。
这一发现对癌症预防具有重大意义。加法里博士的团队目前正在探索老干细胞中溶酶体功能障碍如何促进白血病干细胞的发展——可能将正常细胞老化与癌症形成的最初步骤联系起来。如果这一研究方向成立，它可能会重塑肿瘤学家对老年患者血癌风险的看法，以及未来可能预防这些风险的干预措施。
除了癌症之外，这些发现对骨髓和干细胞移植的临床实践也有直接影响。随着美国中位年龄上升，老年捐献者和接受者——已经是日益增长的人群——始终比年轻患者产生更弱的移植结果。一种能恢复老化HSCs中溶酶体功能的疗法可以提高植入率并减少移植并发症。
谁面临最高风险——这对患者意味着什么
与这项研究最直接相关的患者是老年人，特别是65岁以上的人群，他们面临着与年龄相关的血液疾病、免疫功能下降和克隆性造血风险升高。非裔美国人和其他某些血癌基线发生率较高的人群也将从改进的早期干预工具中受益。
目前，该研究处于动物模型阶段，尚无可用或即将面世的人类治疗方法。研究人员尚未公布临床试验时间表。然而，确定了一个特定的、可药理靶向的机制——溶酶体过度活化——意味着药物开发路径现在已向研究者敞开，而这在此项研究之前是不存在的。
随着年龄增长而经历不明原因疲劳、反复感染或从疾病中恢复缓慢的人应该与医生讨论血液检查和免疫功能监测。这些症状可能反映了这项研究有朝一日旨在预防的血液系统变化。
大局观：为什么溶酶体在衰老研究中不断出现
这不是第一项将溶酶体与衰老生物学联系起来的研究。溶酶体功能障碍已与包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病、肌肉老化以及免疫系统衰退相关联。模式正变得清晰：随着细胞老化，它们管理和回收细胞废物的能力恶化——而这种恶化加速了几乎所有其他衰老过程。
西奈山的血干细胞发现为这一故事增添了重要新篇章。研究表明，溶酶体功能障碍不仅是血细胞老化的症状，更是其驱动因素，且通过药物纠正功能障碍可以同时逆转多种下游衰老效应。
溶酶体是细胞的回收和废物处理系统。它们含有数十种酶，可分解磨损的蛋白质、受损的细胞器和其他细胞碎片。当溶酶体变得功能失调——过于酸性、过于活跃或过度消耗——未处理的细胞废物积压会创造有毒环境。无法清除自身损伤的细胞会老化更快、炎症更多，并最终失去再生能力。
溶酶体贮积障碍(溶酶体完全失效的罕见遗传疾病)的治疗已经在临床医学中存在，这证明溶酶体可以通过药理学靶向。西奈山的研究表明，同样的原则可以以更细致的方式应用于正常衰老的细胞变化。
常见问题解答
西奈山科学家发现了什么？ 他们发现老化的造血干细胞具有功能失调的溶酶体——细胞内部的回收结构——并且恢复溶酶体功能可以逆转多种细胞衰老迹象，提高小鼠的再生能力。
为什么血干细胞老化很重要？ 老化的血干细胞产生不平衡、质量较低的血液和免疫细胞，增加了慢性炎症、免疫功能下降和克隆性造血等疾病的风险，而这些疾病与血癌相关。
这是否意味着有新的抗衰老治疗方法可用？ 还没有。这些发现来自小鼠研究。目前尚无基于此研究的人类治疗方法。临床转化将需要进一步研究和最终的试验批准。
谁资助了这项研究？ 该研究由美国国立卫生研究院、纽约州干细胞科学以及法国研究机构INSERM和法国国家科研署资助。
哪些症状可能表明人类血干细胞老化？ 持续的不明原因疲劳、频繁感染、恢复缓慢或血液计数的不明变化是潜在指标。任何担忧的人都应咨询医生，要求进行全血细胞计数和免疫面板检查。
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