一项新的分析表明，许多抗衰老声明可能反映的是疾病特异性改善，而非真正的衰老减缓。
该分析发表于《基因组精神病学》期刊，呼吁研究人员重新思考如何测量和解读生物学衰老。德国神经退行性疾病中心转化生物老年学实验室负责人Dan Ehninger博士与Maryam Keshavarz博士共同进行了一项系统性回顾，审视了当前广泛使用的衰老指标。
他们的研究指出，诸如寿命延长、表观遗传时钟、虚弱指数，甚至是广为引用的衰老标志物框架等常见测量手段，可能会模糊真正的衰老变化与不依赖于年龄的普遍生理效应之间的界限。
最令人惊讶的发现之一来自对不同物种死亡原因的比较。在人类中，心血管疾病造成约35%至70%的老年人死亡。尸检研究证明，即使是在去世前不久仍看似健康的百岁老人，几乎无一例外地死于可识别的医学疾病，而非仅仅因为衰老。
对97至106岁人群的研究进一步支持了这一规律——血管疾病始终是头号死因。这些发现突显了即便是极端长寿，其终点也通常伴随着某种特定疾病。
不同物种衰老过程中的实际死亡原因
不同物种的主要死亡原因差异显著。在实验室小鼠中，癌症占主导地位，约占与衰老相关死亡的84%至89%。犬类也呈现类似趋势，近半数老年犬死于癌症。在圈养的非人灵长类动物中，模式更接近人类——衰老的恒河猴中超过60%死于心血管疾病。即使是小型无脊椎动物也显示出物种特异性的寿命极限。在果蝇中，肠道或神经肌肉功能衰竭常限制其生存，而秀丽隐杆线虫的死亡率则主要来自咽部感染和机能退化。
“这种模式说明，针对特定病理的干预措施可以通过解决生存的关键瓶颈来延长寿命，但它们并不一定减缓整体的衰老过程。”作者写道。
理解这一区别对于思考过去两个世纪人类寿命如何延长至关重要。过去，鼠疫、天花和结核病等传染病是主要死因，夺去了数百万人的生命。医学和公共卫生的进步，包括疫苗、抗生素和卫生条件的改善，大大减少了这些疾病导致的死亡。
寿命延长并不总是意味着衰老减缓
然而，研究人员指出，这一历史性转变反映的是死亡原因的变化，而非生物学衰老速度的减慢。通过减少传染病导致的死亡，社会推迟了人们死亡的时间，但并不一定改变了驱动衰老的根本过程。
这一观察结果对现代衰老研究具有重要意义。如果寿命延长仅仅是因为某一种主要疾病被推迟，那么更长的生存期并不自动意味着衰老本身已经减缓。例如，一种通过延缓癌症来延长小鼠寿命的干预措施，与一种减缓多系统逐渐衰退的干预措施有本质区别，即使两者产生类似的生存曲线。
表观遗传衰老时钟利用DNA甲基化模式来估计生物学年龄，已成为衰老研究中广泛使用的工具。它们可以帮助按风险水平对个体进行分类，在人群中检测加速衰老，并监测随时间变化的生物学过程。然而，Ehninger和Keshavarz认为，这些工具提出了一些更深层次的问题：它们究竟在测量什么？
表观遗传衰老时钟的局限性
一个主要限制在于，衰老时钟基于相关性。它们识别与实际年龄相关的分子模式，但这些模式可能并非衰老的直接原因，而只是反映衰老带来的生物学变化。
作者将此比作通过面部图像来估计一个人的年龄。皱纹和白发有助于预测年龄，但它们几乎无法揭示驱动衰老的生物学机制。为支持这一担忧，该综述引用了全表观基因组孟德尔随机化研究，这些研究表明，传统的衰老时钟并未显著富集在衰老中起因果作用的CpG位点。
另一个问题是，大多数衰老时钟捕捉的是单一时间点的状态。如果某种干预措施似乎降低了生物学年龄，研究人员必须判断是衰老真的减缓了，还是治疗只是改变了生物标志物的数值。即使是较新的工具，如旨在评估衰老速率而非静态生物学年龄的DunedinPACE，也通常依赖于与年龄相关性状相关联的生物标志物，而非直接识别潜在的机制。
虚弱指数作为衰老测量手段的问题
虚弱指数面临着类似的挑战。这些指数通常基于少量半定量性状，如毛发状况、脊柱弯曲度或肿瘤的存在与否，并使用简单的分类量表评分。因此，它们仅代表了衰老相关变化的有限方面。
由于这些评分将多种性状合并为一个单一数值，每个组成部分在生物学上被默认视为同等重要。单一因素的改善，例如肿瘤负担的减轻，可以降低整体虚弱评分，从而造成衰老已得到全面改善的印象，尽管这种变化仅反映了某一种特定疾病的改善。
衰老标志物是否真正驱动衰老？
该综述还审视了衰老标志物框架，该框架于2013年首次提出，并于2023年扩展为十二项标志物。这些标志物包括基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白稳态丧失和细胞衰老等过程。该框架在很大程度上塑造了研究重点和资金分配。作者提出了一个问题：现有的证据是否真正支持靶向这些标志物就能减缓衰老的观点？
为研究这一问题，Keshavarz和Ehninger分析了作为每个标志物证据引用的原始研究。他们的综述聚焦于那些被用来声称这些过程与衰老之间存在因果关系的研究。
他们发现了一个重大的方法论局限。作为支持证据的表型中，有56.86%至99.96%仅在老年动物中进行了检验。研究人员通常未在青年处理组中测试相同的干预措施。没有这些比较，就不可能判断治疗是真正延缓了衰老，还是仅仅产生了与年龄无关的基线效应。
当研究确实包含了年轻动物时，干预措施往往会影响两个年龄组。在针对标志物框架所引用的研究中，作者识别出602个在年轻动物中测试的表型。其中436个（占72.4%）在年轻组中显示出了相似的效果。这表明，许多观察到的变化反映的是基线生理变化，而非真正的抗衰老机制。
“因此，大多数标志物所引用的证据支持的是普遍生理效应的存在，而非真正的抗衰老机制。”该综述总结道。
区分真正的抗衰老效应与基线变化
研究人员提出了一个框架，以更好地区分真正的衰老干预措施与普遍生理效应。他们描述了针对年龄敏感性表型的三种治疗结果类别。
速率效应：当干预措施降低了与年龄相关变化的斜率时发生，这将表明它正在改变驱动衰老的过程。基线效应：当在年轻和老年动物中出现类似变化时发生，表明治疗独立于衰老起作用。混合效应：当两个年龄组都发生变化，但老年动物表现出更强的反应时发生，这需要谨慎解读，因为它可能反映了多种机制的结合或治疗持续时间的差异。
为了说明这些类别，该综述重点介绍了一些关于知名寿命延长干预措施的研究，包括间歇性禁食、雷帕霉素以及影响mTOR和生长激素信号通路的基因改变。研究人员对这些接受治疗的年轻和老年动物进行了深度表型分析。
尽管这些干预措施已知可以延长寿命，但许多测量到的性状在两个年龄组中以相似的方式发生了变化。这表明是基线偏移，而非与年龄相关的衰退减缓。换句话说，治疗改变了表型数值，但并未持续改变衰老速率。
关于衰老生物学的重大未解问题
该分析还提出了关于衰老如何在全身范围起作用的更广泛问题。例如，科学家仍未完全理解为什么某些组织衰老得比其他组织更快，或者不同器官之间的衰老过程有多么紧密的协调性。
证据表明，不同组织遵循不同的衰老轨迹。这些差异可能源于发育模式以及细胞更新、代谢活性和环境暴露的终身差异。研究人员也在争论衰老主要是由中枢调节系统控制，还是由单个细胞内独立发生的过程所驱动。
另一个挑战涉及跨物种的研究成果转化。不同生物体的主要死亡原因差异很大。人类主要死于心血管疾病，小鼠死于癌症，鱼类死于感染，苍蝇死于肠道或神经肌肉衰竭，而线虫死于细菌感染。这些差异表明，衰老可能并非作为一个单一的普遍过程运作，而是作为一个由进化和环境塑造的、物种特异性和组织特异性机制的复杂混合体。
这些发现的影响超出了学术辩论。如果常用的衰老标志物混淆了基线生理效应和真正的衰老变化，研究资源就可能被引导到改善症状但未改变衰老基础生物学的治疗上。作者强调，老年科学的目标是理解驱动与年龄相关生理变化的机制。其他科学领域已经在专门研究调节特定生物学功能，如激素、神经活动或免疫反应。
对老年科学与药物开发的启示
例如，一种能够改善任何年龄段认知表现的治疗方法可能仍然是有价值的。然而，除非它能够明确减缓认知能力随时间衰退的速率，否则就不能被视为一种针对认知衰老的治疗方法。这种区别对药物开发、临床试验设计以及寻求真正延缓衰老疗法的患者的期望具有重大影响。
研究人员在结论中提出了几项改进研究设计的建议。科学家应开发跨多种组织和器官系统的标准化年龄敏感性表型组，涵盖分子、细胞、组织和整体有机体层面。实验应同时包含年轻治疗组和老年治疗组，以便研究人员能够识别干预措施是改变了衰老速率，还是仅仅改变了基线生物学。
他们还建议将结果分类为速率效应、基线效应或混合效应，而不是假设所有观察到的变化都反映了衰老的修正。研究人员应绘制年龄敏感性轨迹图，以选择适当的测量时间点，同时避免生存偏倚。最后，关于系统性抗衰老效应的主张，应得到跨多种表型和组织的证据支持，而非仅基于单一结果的改善。
“完善发现流程和干预测试框架，将有助于对衰老形成更机制性的理解，使研究人员能够区分那些仅仅延长寿命或改善孤立的年龄敏感性表型的干预措施，与那些从根本上改变驱动与年龄相关衰退的生物学过程的做法。”作者写道。
参考文献：“超越衰老标志物：重新思考衰老是什么以及我们如何测量它”，作者：Maryam Keshavarz 和 Dan Ehninger，2025年12月2日，《基因组精神病学》。
DOI: 10.61373/gp025i.0119
本研究由ETERNITY项目联盟提供支持，该项目通过欧盟“地平线欧洲”玛丽·斯克沃多夫斯卡-居里行动博士生网络，根据资助协议编号101072759获得资助。
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