新研究发表于《自然心血管研究》¹，揭示了心力衰竭与房颤在遗传和分子机制上存在重叠，表明这两种心血管疾病之间的区别可能比以往认为的更小。
两种常共存的重症心脏疾病
心力衰竭是指心肌受损，无法泵出足够的富含营养的血液来满足身体的氧气需求。通常评估的是心脏下腔室（心室）的泵血能力。
房颤是一种心律失常，起源于心脏上腔室（心房）。房颤时心跳过快，导致流向全身的血液减少，同时增加血栓或中风的风险。
流行病学家观察到，这两种疾病并非独立存在：心力衰竭患者更易出现房颤，反之亦然。同时患有这两种疾病的患者预后往往更差。
“这两种非常常见且重要的疾病，都导致大量发病率和死亡率，每年造成数十亿美元的医疗费用，它们的交集被称为‘心脏病学中的流行病’，但我们的理解仍然非常有限。”——伊万·莫斯科维茨（Ivan Moskowitz）医学博士、哲学博士，芝加哥大学医学院儿科心脏病学家和病理学家
揭示TBX5的关键遗传调控作用
本研究由莫斯科维茨及其合作者2024年发表的一项前期研究²引导。当时，一位前实验室成员通过在小鼠心脏中“上调”一个与人类心力衰竭相关的基因，建立了小鼠模型。
“我们原本预期得到心力衰竭小鼠模型，但结果却得到了房颤模型，”莫斯科维茨说，“这一观察让我们走上了正确的道路。”
研究聚焦于一个名为TBX5的基因。TBX5是一种转录调控因子——细胞核中的蛋白质，负责控制特定时间哪些基因开启或关闭。当心房中TBX5水平下降时，正常维持稳定心律的基因表达被打乱。
通过聚焦转录反应，研究人员比较了不同的心力衰竭和房颤小鼠模型，发现通过从心房移除TBX5构建的房颤模型，其基因表达变化与心力衰竭几乎相同。
“这让我们认为TBX5减少可能在心力衰竭中很重要，”莫斯科维茨说，“于是我们查看了人类基因表达数据，果然，在心力衰竭患者的心房中TBX5显著下调，但在心室中并非如此。”
这一发现提示了机制联系：心房中TBX5的减少可能促进了心力衰竭背景下房颤的发生。
跨细胞类型的协调遗传反应
进一步分析显示，在心力衰竭和TBX5缺失的房颤模型中，超过100种其他转录因子（调控基因表达的蛋白质）都发生了改变，且几乎所有关键转录因子的变化方向在两种疾病中一致。
“看到这些相关性出现，实际上表明从心房的视角来看，两种疾病中发生的情况是相同的。”莫斯科维茨说。
通过单细胞分析，研究团队确定了心房中参与疾病机制的人类细胞类型。心肌细胞（心脏肌肉细胞）和成纤维细胞（形成结缔组织的细胞）都表现出疾病相关的基因变化，表明病理反应涉及多种细胞类型之间的相互通讯。
重新定义房颤为心房心力衰竭
值得注意的是，作者认为这些结果应促使人们对房颤的理解发生根本性转变。房颤中的节律紊乱可能只是潜在心房肌功能障碍的症状，类似于心力衰竭中的心室功能障碍。
“转录因子的协同变化使我们得出结论：房颤并非与心力衰竭不同的疾病，它只是我们可能称之为‘心房心力衰竭’的一种表现，其表现之一就是房颤，”莫斯科维茨说，“我们不应将其视为心房节律紊乱，而应将其理解为一种模仿心室细胞在心力衰竭中发生的心房肌病。”
开启未来治疗途径
这一新视角可能对心血管疾病治疗产生重要影响。目前，房颤的治疗侧重于控制心脏电节律，通常通过靶向调节电信号的离子通道。莫斯科维茨提出了一种更广泛的思路：“我们或许可以更上游地干预。与其直接用药干预通道，不如更多地思考心房对压力的反应，就像我们在心力衰竭中对心室做的那样。像对待心力衰竭一样对待房颤，可能是一条不同的途径。”
在持续进行的工作中，芝加哥大学医学院的研究人员正在继续分析这些遗传和分子通路。他们已经发现多种在心肌细胞中表达的信号基因，在TBX5“下调”时被破坏，目前正在研究补充这些信号是否可以预防房颤的发生。这种洞察与基础生物学的结合是转化医学进步的动力。
“这一交集是理解房颤及其治疗方法的沃土，”莫斯科维茨说，“我们很兴奋，因为这项研究提供了许多未来探索的候选靶点。希望我们的工作能应用于新的思考并推动干预措施，最终实现治愈。”
参考文献：
(Newswise/HG)
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