斯克里普斯研究所科学家展示利用普通食用糖更快更便宜制造关键药物的新方法
新方法展示了如何构建碳水化合物类药物（如糖尿病治疗药物）中存在的难处理化学键。
2026年6月29日
加利福尼亚州拉霍亚—全球最畅销的一些糖尿病药物依赖于一种化学键，这种化学键长期以来一直难以、缓慢且昂贵地制造。如今，斯克里普斯研究所和英国布里斯托大学的科学家开发了一种新的简单方法来构建相同的化学键，只需从普通食用糖和醋开始。
碳水化合物在生物学和医学中无处不在，但由于多种原因，它们长期以来一直是实验室中最令人沮丧的分子之一，使得传统合成成为多步骤且常常令人失望的结果。C-糖苷尤其如此——在这类分子中，一个碳原子取代了通常将糖与另一片段连接的氧原子。这些结构备受青睐，因为它们能抵抗酶解，比替代品具有更好的代谢稳定性。
在新研究中，研究人员展示了C-糖苷可以用比历史上使用的方法更为直接的方案创建。这项研究于2026年6月22日发表在《自然》杂志上，主要围绕达格列净、卡格列净、恩格列净以及类似的SGLT2抑制剂类药物展开，这些药物都含有C-糖苷。这些药物每年用于治疗2型糖尿病，销售额超过200亿美元。
"我们的目的是展示任何人只要有广泛可用的试剂，即使在车库里也能制造SGLT2抑制剂，"斯克里普斯研究所教授、理查德·勒纳冠名讲席教授、共同资深作者菲尔·巴拉恩说道。"我们没有为此方法申请专利，因此我们欢迎任何仿制药公司或任何其他人使用它来帮助降低患者的成本。"
为了有效治疗糖尿病，SGLT2抑制剂必须足够类似于葡萄糖，以结合肾脏中通常将葡萄糖从血液中抽出的蛋白质，但又不能太相似以至于身体将其分解作为燃料。制造这些药物需要修改糖分子的一部分，使其含有C-糖苷，从而使糖抵抗分解。然而，用碳原子替换糖的氧原子长期以来一直是一个制造挑战。
糖分子覆盖着称为羟基的反应位点，而制造C-糖苷的传统方法需要在关键键形成前暂时屏蔽几乎所有羟基，然后在之后去除这些屏蔽。这涉及多个步骤并需要危险的高反应性试剂。
巴拉恩实验室开创了磺酰肼反应，可以在没有这些试剂的情况下锻造新的碳-碳键。在这些磺酰肼反应中，一个含氮的小化学基团被附着在分子的特定位置上。当肼在特定类型金属存在下加热时，它会分解并释放氮气，在该确切位置产生称为自由基的反应片段。由于其反应性极高，该自由基立即寻找并与第二个分子结合，形成新的碳-碳键，无需添加其他化学品。
在新研究中，研究小组表明，通过将糖分子与温和酸（如醋酸或醋）中的常见试剂混合并让产物结晶，可以直接将其转化为磺酰肼。这一步骤在糖的C-糖苷键需要形成的精确碳位置上安装肼基，使糖能够像巴拉恩实验室先前对更简单的有机分子所展示的那样，作为自由基前体进行反应。
"这消除了激活自由基前体的工程障碍，"巴拉恩说。"你不需要更复杂的技术，如光化学、电化学或化学计量的金属盐——这些都不容易扩大规模。"
为了展示这种方法可以推进到什么程度，研究团队展示了该化学反应可以在更大规模上进行，使用在沃尔玛购买的约5美元一磅的右旋糖粉末，溶解在普通家用醋中，并在在线发布的视频中记录了整个过程。
"一个无聊的反应是有用的，"巴拉恩说。"它运行简单，可以在世界各地的实验室中执行。"
使用这种方法，研究团队制造了所有目前批准的SGLT2抑制剂、几种仍在临床试验中的相关化合物，以及此前需要多达20个独立合成步骤才能生产的复杂天然产物。他们还表明，相同的化学方法可以将新的化学基团连接到糖分子的其他位置，而不仅仅是与这些特定糖尿病药物相关的单一位置——研究团队表示，这种能力可能对构建完全不同类别的糖基化合物有用。
"直接从无保护的糖制造复杂分子长期以来一直是化学中的一个重大挑战，但解决它可能会加速新药的发现并创造更短的制造路线，"布里斯托大学的瓦林德·阿加瓦尔说道，他是这项新研究的共同资深作者。"经过几次不成功的尝试后，我们发现巴拉恩的肼偶联方法与这些糖特别有效，因此我们与斯克里普斯研究所的团队联手进一步开发该化学。由于其操作简单且起始材料易于获取，我毫不怀疑它将成为制造这些重要分子的首选方法。"
巴拉恩补充说，这种新反应可能会对药物发现、开发和制造过程产生多重影响，因为你发现新药的速度与有机化学领域的进步速度相关。
巴拉恩经常谈到希望自由基交叉偶联变得平凡无奇。随着糖肼的出现，这一愿景又向前迈出了具体的一步——将最具结构装饰性和生物学重要性的分子类别之一转变为可以用简单流程修改的东西。
"事实证明，糖自由基一直在等待正确的前体和正确的催化环境，"巴拉恩说。"现在它们得到了。"
除了巴拉恩和阿加瓦尔外，该研究《通过糖肼的自由基交叉偶联合成C-糖苷》的作者还包括斯克里普斯研究所的郭银亮、李一恒、本尼迪克特·布赫伯格、刘一鑫、卡拉·卡波内、塔帕斯·阿达克、菲利普·奈根芬德、莫勒姆·纳西尔和河又优；以及布里斯托大学的舒巴姆·奥哈和贾斯珀·L·泰勒。
这项工作得到了美国国立卫生研究院(GM-118176)的支持。
【全文结束】