CADASIL是一种由NOTCH3基因突变引起的遗传性疾病，它会损害大脑中的小血管，导致中风、认知能力下降和早发性痴呆。尽管经过数十年研究，由于缺乏合适的疾病模型，其潜在的疾病机制仍然知之甚少。为解决这一问题，研究人员开发了世界上首个CADASIL斑马鱼模型，该模型能够重现该疾病的几个关键特征。他们的发现将有助于确定潜在的治疗靶点。
CADASIL是"cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy"（常染色体显性遗传性脑血管病伴皮质下梗死和白质脑病）的缩写，这是一种损害大脑小血管的遗传性疾病，会导致反复中风。随着时间推移，CADASIL会导致认知功能下降，并可能发展为早发性痴呆，甚至影响年轻患者。尽管科学家们几十年来已知该疾病是由名为NOTCH3的基因突变引起的，但由于我们仍未能完全理解疾病在生物学层面上的发生和进展机制，目前尚无有效治疗方法。
造成这一知识缺口的一个原因是缺乏能够在实验室中准确复制该疾病的动物模型。现有的小鼠模型可以复制CADASIL的一些特征，但它们无法显示患者中观察到的重要症状，如显著的记忆力下降、脑萎缩和白质病变。在此背景下，科学家们研究了斑马鱼——一种在生物医学研究中日益常用的淡水小鱼——是否能为研究这一疾病提供更好的方法。
为了回答这个问题，由日本千叶大学药学研究生院的伊藤元幸（Motoyuki Itoh）教授领导的研究团队着手开发世界上首个CADASIL斑马鱼模型。该论文由千叶大学的狩野登伍（Tohgo Kanoh）博士、日本量子科学技术研究开发机构（QST）的青木一夫（Ichio Aoki）博士以及Kazusa DNA研究所的长谷川义典（Yoshinori Hasegawa）博士和小原修（Osamu Ohara）博士共同撰写。他们最新发表在2026年6月3日《神经病理学通讯》（Acta Neuropathologica Communications）上的研究表明，携带特定NOTCH3突变的斑马鱼能够以先前动物模型无法做到的方式复制疾病的关键特征。
研究人员使用携带NOTCH3基因p.C680S突变的斑马鱼进行研究，该突变与人类CADASIL相关突变相似。他们密切跟踪这些斑马鱼随着年龄增长的变化，使用活体成像监测大脑血流，并通过行为测试评估学习和记忆能力。他们还进行了磁共振成像以观察大脑结构，并进行分子分析以检查基因和蛋白质活性的变化。
从11个月大开始，突变斑马鱼显示出大脑血流的进行性下降。到14个月时，学习能力显著下降，17个月时工作记忆受损。这与实际患者中观察到的恶化序列相似。脑部扫描确认了相当于人类大脑区域的组织损失，电子显微镜揭示了特征性异常蛋白质沉积，即嗜锇颗粒物质——CADASIL的标志性体征。
为了理解导致这些变化的原因，研究团队对斑马鱼大脑中的基因和蛋白质表达进行了详细的分子分析。他们发现IV型胶原蛋白持续减少，这是一种结构蛋白，形成围绕血管的支持网，有助于保持血管强健、完整和灵活。突变斑马鱼的大脑血管周围IV型胶原蛋白较少，支持血管壁的血管基底膜似乎在结构上遭到破坏。
伊藤教授表示："我们的研究为CADASIL致病基因突变与IV型胶原蛋白之间的关系提供了新的见解。这些结果可能有助于确定该疾病的新治疗靶点。"
伊藤教授总结道："在未来5到10年内，我们预计将会开发出各种携带不同CADASIL突变的新斑马鱼模型，并用于发现新疗法并评估其有效性。这一突破也正在使斑马鱼作为年龄相关痴呆模型得到更广泛的认可。"
对于全球受CADASIL影响的患者和家庭，特别是在东亚地区（某些突变在此特别普遍），这项研究标志着朝着迄今为止难以实现的治疗方法迈出了有意义的一步。
来源：
千叶大学
参考文献：
Kanoh, T., et al. (2026) Age-dependent vascular and neurological characteristics of CADASIL are recapitulated in Notch3 mutant zebrafish, implicating a role for type IV collagen in disease progression. Acta Neuropathologica Communications. DOI: 10.1186/s40478-026-02333-8.
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