你的身体每个部分每天都在衰老。几十年来，你的心脏、大脑和肺部的细胞逐渐发生改变，这些变化可能会增加你患心脏病、痴呆症和其他与年龄相关疾病的风险。
科学家们长期以来一直试图绘制这些变化，但大多数研究只是一次性检查细胞，错过了衰老如何实际展开的整体图景。
现在，格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes)的研究人员与英伟达(NVIDIA)合作，开发了一种人工智能(AI)模型，可以追踪全身细胞随时间变化的分子细节。
最终，这可能使他们能够识别减缓或逆转导致与年龄相关疾病的细胞变化的药物或其他干预措施，包括心脏病和痴呆症。
"衰老过程跨越非常长的时间跨度，在实验室中用人细胞建模几乎是不可能的，"开发该模型的格拉德斯通研究员克里斯蒂娜·西奥多里斯(Christina Theodoris, MD, PhD)说。"这个模型令人兴奋的地方在于，我们可以在投入衰老研究所需的昂贵、长期研究之前，使用它来确定最有希望的抗衰老靶点。"
为了评估其性能，西奥多里斯和她的合作者使用AI模型分析心肌细胞，并让模型预测加速或减缓正常衰老的基因。当研究人员在人体细胞中测试这些基因的影响时，预测得到了证实：激活促衰老基因导致细胞显示出衰老的标志，如不规则跳动和与炎症相关的基因活性。
构建跨越数十年的模型
此前，西奥多里斯的实验室开发了Geneformer，这是一个基础AI模型，通过研究数百万健康和疾病状态下的人体细胞，学习基因如何协同工作。该工具有助于预测单个细胞对基因变化的反应，但仅限于单一时间点。
这种新的时间AI模型称为MaxToki——以日本子弹列车命名，其名称在日语中是"时间"的同音词——在此方法基础上构建，增加了跟踪组织在整个衰老过程中变化的新元素。
西奥多里斯的团队使用来自从出生到90岁以上健康人类的近1.7亿个细胞的详细数据训练MaxToki。该模型不是将每个细胞视为孤立的快照，而是学会预测任何给定细胞类型的基因活性如何随衰老而变化。
构建MaxToki的一个主要挑战是计算规模。训练该模型需要处理相当于近一万亿个基因数据片段——这一数量接近训练为ChatGPT等工具提供动力的大型语言模型所需的数量。
为了使学术实验室能够实现这一目标，格拉德斯通与英伟达合作，加速底层代码的关键部分，使其在英伟达专用AI基础设施和加速计算上更高效地运行。格拉德斯通利用了英伟达BioNeMo和CUDA-X库来优化训练吞吐量和效率。
"在近一万亿个基因标记上训练模型的巨大计算规模即使是对于最先进的实验室来说也是一个重大障碍，迫切需要加速计算来处理这些庞大的时间数据集，"英伟达数字生物学总监安东尼·科斯塔(Anthony Costa)说。"通过利用英伟达BioNeMo和英伟达CUDA-X库，我们为格拉德斯通团队提供了训练十亿参数模型所需的算术吞吐量和内存效率，使其训练时间大幅缩短。这一合作将使全球研究人员能够使用MaxToki比以往快400多倍地快速识别抗衰老靶点，并发现减缓或预防痴呆症和心脏病等与年龄相关疾病的新方法。"
与疾病一起衰老
由于MaxToki仅使用来自健康个体的数据进行训练，研究团队可以测试它是否能够识别它从未被教授的内容：某些疾病伴随的加速衰老。当面对肺纤维化患者的肺细胞时，该模型计算出这些细胞的衰老比健康对照组加速了15年。重度吸烟者的细胞显示出5年的衰老加速。
在一组阿尔茨海默病患者的数据中，MaxToki检测到小胶质细胞（一种脑免疫细胞）的衰老加速约三年。这一衰老加速也在格拉德斯通研究员安德鲁·杨(Andrew Yang, PhD)提供的第二组数据中被观察到。然而，在第二组数据中，那些大脑有阿尔茨海默病迹象但没有痴呆症状的患者（这种现象称为阿尔茨海默病韧性）的小胶质细胞中并未观察到相同的衰老加速。
"AI仅接受正常衰老的训练，但它正确地感知到了疾病细胞中的加速衰老，"该研究的第一作者、西奥多里斯实验室的生物信息学研究员哈维尔·戈麦斯·奥尔特加(Javier Gόmez Ortega, PhD)说。"使用该模型可以帮助我们识别导致与年龄相关疾病的特定基因活性变化，并指出可能的减缓或预防方法。"
为了实现这一目标，研究团队使用MaxToki筛选心室心肌细胞（心脏的主要泵血细胞）中与衰老相关的基因。AI模型标记了数十个候选基因，科学家们选择了五个与格拉德斯通研究员迈克尔·亚历克萨尼安(Michael Alexanian, PhD)合作在实验室中进行测试。
当在人体心肌细胞中激活这五个基因中的每一个时，由此产生的基因活性显示出老细胞中常见的模式，如炎症增加和线粒体功能受损。通过进一步的实验，科学家们在细胞中发现了衰老的其他标志，包括钙循环减慢和不规则跳动。
"这些都是我们本来不会测试的靶点，"西奥多里斯说。"看到它们导致心肌细胞功能下降，表现出我们与人类心脏衰老相关的各种变化，证实该模型捕捉到了关于生物学的某些真实情况。"
研究团队在年轻小鼠中进行了早期测试，发现激活前两个促衰老基因在一个月内导致心脏功能障碍的迹象，表明这些基因在衰老中起着功能性作用。研究人员现在正在测试阻断相同基因是否可以防止与年龄相关的心脏衰退。
预训练的MaxToki模型和代码是公开的，世界各地的研究人员可以将它们应用于自己关于衰老和疾病的问题。
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