密歇根大学生命科学研究所的最新研究表明，一种新发现的肝细胞类型可能为治疗严重肝病提供线索。发表在《临床研究杂志》上的研究结果揭示了一条可以预防代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的信号通路。这种更为严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）影响了美国5%至10%的成年群体，并可导致肝硬化和肝癌。
肝脏由十多种不同类型的细胞组成，包括肝细胞（肝实质细胞）以及其他如基质细胞和免疫细胞。LSI教员Jiandie Lin实验室的研究人员研究了这些不同类型细胞如何相互交流和作用以维持健康的肝脏环境，以及在疾病状态下这些交流方式如何变化。
最近，该团队分析了健康肝脏和MASH肝脏样本中单个肝细胞的基因表达特征，以确定可能指向疾病风险的特定肝细胞类型。
该研究的高级作者、细胞和发育生物学教授Lin说："传统上，肝细胞根据特定位置的基因表达模式分为三个区域，这些模式专为特定功能而设计。当我们分析数据时，有一点令人惊讶的是，除了这三组肝细胞外，我们还发现了一个具有独特身份的新细胞群。而这种特定的细胞群仅出现在MASH肝脏中。"
将这些细胞与其他肝细胞区分开的一个显著特征是，它们表现出细胞衰老的特征，这是一种停滞状态，细胞不再分裂但也不会死亡。在这种停滞状态下，衰老细胞会干扰正常组织功能，增加有害炎症，并促进疾病发展。
进一步分析揭示了一个名为Themis的基因存在异常活动。这个基因编码THEMIS蛋白，通常在一种称为T细胞的免疫细胞中表达，但在健康肝细胞中不活跃。
"但在小鼠和人类的MASH肝脏中，Themis的表达显著增加。事实上，它是被激活的顶级基因之一，"Lin说。"因此，下一个问题是：这是好是坏？增加的THEMIS是在损害肝脏，还是细胞激活这一通路以帮助适应MASH中的代谢压力？"
为回答这个问题，研究人员将正常小鼠的肝脏健康状况与Themis基因从肝细胞中特异性删除的小鼠模型进行了比较。没有THEMIS的肝脏状况要差得多，显示出更严重的肝损伤、衰老、炎症和纤维化迹象。相反，当肝细胞中THEMIS水平增加时，研究团队观察到衰老减少，并且对肝损伤和MASH的保护作用增强。
"这非常令人兴奋，因为只有另外几项研究识别出了这种细胞群，而关于这些细胞在疾病中的作用知之甚少，"论文第一作者、Lin实验室的前研究员、最近在明尼苏达大学建立自己实验室的Xiaoxue Qiu说。"现在我们发现Themis是肝细胞衰老的关键调节因子，操纵这种与疾病相关的肝细胞亚型可以对疾病进展产生重大影响。"
Lin认为，这些发现提供了一个起点，可以用来识别导致肝损伤的其他驱动因素，并确定THEMIS通路是否可以作为MASH的治疗靶点。
出版详情
Xiaoxue Qiu等人，《THEMIS通过抑制疾病相关肝细胞诱导和肝细胞衰老来减轻小鼠MASH》，《临床研究杂志》(2026)。DOI: 10.1172/jci199303
期刊信息：《临床研究杂志》
关键医学概念
脂肪肝疾病 细胞衰老
临床分类
消化病学
提供方：密歇根大学
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