干细胞移植（也称为骨髓移植）和基因治疗是治疗镰状细胞病、β-地中海贫血、免疫缺陷和某些血液癌症等血液疾病最有效的治愈方法之一。替换或修正造血干细胞可以提供持久益处甚至治愈的可能性。然而，在患者接受这些疗法之前，通常需要进行强烈且常有毒性的化疗或放疗，以便在骨髓中为新的干细胞腾出空间。
在今天发表在《自然》杂志上的一项新研究中，研究人员描述了一种通过用更针对性的方法替代基于化疗的治疗来提高干细胞移植安全性的新策略。研究人员使用能够识别造血干细胞上特定标记的抗体，而不是使用在整个身体中损害DNA的有毒试剂。这些抗体可以帮助以更有选择性、毒性更低的方式清除患者骨髓中现有的干细胞。
通常，抗体无法区分患者的原始干细胞和治疗中输注的治疗性干细胞。如果抗体留在体内，它也可能攻击移植的细胞，阻止它们整合。达纳-法伯/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的研究员Pietro Genovese博士和他的团队通过为治疗性干细胞提供一种分子保护来解决了这个问题。
使用精确的基因组编辑工具，他们改变了供体干细胞表面的一个微小识别位点，即"表位"。这一微小变化阻止了抗体与治疗细胞结合，同时保留了蛋白质的正常功能。简单来说，编辑过的干细胞被赋予了分子伪装：它们可以躲避免疫抗体，而未编辑的细胞则仍然易受攻击。
结果表明，受保护的干细胞可以在抗体治疗中存活，在骨髓中整合，并随时间逐渐丰富。这创造了一种不仅为移植细胞腾出空间，而且在移植后有选择地有利于治疗细胞的新方法。该方法结合了治疗性编辑造血干细胞以增加胎儿血红蛋白，这是一种保护性血红蛋白形式，可以补偿镰状细胞病和β-地中海贫血中发现的缺陷成人血红蛋白。
"通过避免化疗，我们可以为不太严重的疾病或通常因病情太重或风险太高而无法接受移植的脆弱患者开放干细胞移植。通常，骨髓移植仅限于患有危及生命疾病的患者，但同时也仅限于能够耐受化疗的患者。"
Gabriele Casirati博士，Genovese实验室讲师，该研究的第一作者
这项工作可能对未来干细胞治疗和基因治疗产生影响。首先，它可能有助于实现无化疗或减少化疗的移植方法，减轻目前面临DNA损伤风险的患者的治疗负担。其次，由于抗体可以在移植后继续选择受保护的细胞，该策略可以帮助治疗性干细胞达到临床效益所需的水平。
更广泛的意义超出了遗传性血液疾病。在先前发表在《自然》杂志上的研究中，该团队使用表位编辑的相同基本原理来保护健康造血干细胞免受强大的癌症免疫疗法（如CAR-T细胞或治疗性抗体）的伤害，同时允许这些疗法攻击白血病细胞。这些研究一起表明，表位编辑可能成为一个灵活的平台：一种应用可以使干细胞移植和基因治疗更安全，而另一种应用可以通过保护正常血液形成免受意外损伤来扩展癌症免疫疗法的使用。
"虽然这项工作仍处于临床前阶段，但它指向了一个未来，在这个未来中，患者可以接受毒性更低、对化疗依赖性更小、更精确的治愈性干细胞治疗。通过将靶向生物条件与分子保护的治疗性干细胞相结合，这一策略为一系列血液疾病的更安全、更易获得的治疗提供了新框架。"Genovese表示。
本研究中使用的技术由波士顿儿童医院和达纳-法伯癌症研究所共同拥有。
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