核糖核酸(RNA)已成为现代医学中最具前景的分子之一，推动了从mRNA疫苗、基因疗法到基因组编辑和合成生物学的多项进步。然而，设计能够可靠折叠成目标二级结构的RNA分子仍然是一个重大挑战。即使是相对较短的序列，可能的核苷酸组合数量也会呈指数级增长，使得识别最佳候选序列变得极为困难。因此，传统的计算方法通常需要大量候选序列评估，而当实验验证既耗时又昂贵时，这便形成了显著瓶颈。
为解决这一挑战，庆应义塾大学的研究人员开发了一种基于二次优化退火因子分解机(factorization machine with quadratic optimization annealing, FMQA)的新型RNA逆折叠框架，该研究由理工学研究生院特任讲师菊地修太和应用物理学及物性情报学系田中修教授领导。这种由机器学习和伊辛机驱动的黑箱优化方法旨在以相对较少的评估次数识别高质量RNA序列候选者。
"我们研究了FMQA在生物分子设计中的新应用，其潜力在这一领域仍相对未被充分探索。由于RNA、DNA和蛋白质序列本质上是分类数据，将它们转换为二进制表示如何影响优化性能尚不明确。在这项研究中，我们考察了RNA逆折叠以及FMQA中不同编码和分配选择的影响，"菊地博士表示。相关发现已发表在《科学报告》(Scientific Reports)上。
研究人员将RNA逆折叠表述为一个优化问题，目标是识别最可能折叠成预定义目标结构的序列。FMQA作为核心优化引擎，其性能在四种二进制编码方法——One-hot编码、域壁编码、二进制编码和一元编码——以及腺嘌呤(A)、尿嘧啶(U)、鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)的所有可能核苷酸到整数的分配方案下进行了评估。RNA设计质量使用标准化集合缺陷(Normalized Ensemble Defect, NED)进行评估，该指标衡量预测结构与目标结构之间的一致性。FMQA与随机搜索、遗传算法和贝叶斯优化进行了基准测试。
结果显示，编码策略在人工智能和伊辛机驱动的RNA设计中起着决定性作用。One-hot编码和域壁编码始终优于二进制和一元表示，产生具有更低NED值和更高成功率的序列。重要的是，域壁编码引入了对特定整数状态的搜索偏向。当鸟嘌呤(G)和胞嘧啶(C)被分配到这些偏好的状态时，G-C碱基对在干区(stem regions)更频繁地累积，从而产生更大的热力学稳定性和改进的设计性能。
在各项基准测试中，FMQA还能以比竞争方法更少的函数评估识别出高质量的RNA设计，在搜索受限的环境中展现出强大的效率。
除了RNA逆折叠之外，这些发现对计算生物学和优化科学具有更广泛的意义。它们证明基于退火的优化框架(如FMQA)可以有效扩展到生命科学问题，加强了量子启发计算与生物分子工程之间的桥梁。更重要的是，这项研究强调数据编码不仅仅是预处理步骤，而是一个能够从根本上塑造优化结果的设计变量。这些见解可能会指导FMQA在未来生物分子设计、材料发现和聚合物工程中的应用。
展望未来，这种方法可能会加速功能性生物分子的设计，特别是那些必须可靠地采用特定结构用于治疗或诊断应用的RNA系统。"潜在应用包括生物传感器、基因组编辑工具、适配体、核酶和核糖开关，"菊地指出。"因为DNA、RNA和蛋白质都是由分类生物序列表示的，该方法也可以扩展到更广泛的生物分子设计。"
此外，由于FMQA是一个灵活的黑箱优化框架，未来的实现可以整合实验测量的特性，如分子稳定性、结合亲和力或基因表达控制，有助于弥合计算设计与实验室验证之间的差距。
"从这项研究中获得的见解不仅限于RNA，"田中补充道。"它们具有普遍性，可以应用于每次评估都很昂贵的离散设计问题，包括材料和分子设计。"从长远来看，这种评估高效的优化策略可能有助于减少实验负担，并加速生物技术和医学领域的发现。
"由于FMQA将学习到的代理模型表述为二次优化问题，它可以与量子退火机一起实现，"菊地说。"这一视角指向了一个令人兴奋的未来方向：通过探索下一代量子和量子启发计算技术如何支持生物分子设计，推进'量子生物学'的发展。"
这项研究确立了FMQA作为RNA逆折叠的强大且评估高效的框架。它还强调了一个关键但常常被忽视的见解：生物序列的编码方式可以与优化算法本身一样具有影响力。这些发现共同为更高效、可扩展和有效的生物分子设计方法开辟了新的方向。
Credit: 庆应义塾大学
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