在荷兰乌得勒支大学的一间安静实验室中，研究人员开发出一种工具，让您能实时观察生命中最严重的危机之一。每个细胞内部，DNA不断发生断裂、修复，有时甚至无法愈合。过去，科学家只能通过静态快照捕捉这一过程，如今新型荧光传感器使科学家得以在活细胞乃至活体动物内部追踪完整动态。
这项工作将基础细胞生物学与癌症研究、药物安全测试及衰老科学紧密联系。它提供DNA损伤与修复的动态影像，而非仅依靠遗漏大量关键过程的静态图像堆叠。
日常DNA损伤的新窗口
每一刻，您的DNA都面临阳光、化学物质、辐射及正常代谢的攻击。细胞能快速修复大部分损伤，但当修复出错时，可能导致癌症、加速衰老及其他严重疾病。
数十年来，科学家试图理解这些修复系统，但最佳工具迫使他们在拍摄前杀死并固定细胞。这种方法仅能显示损伤发生的位置，无法揭示其形成、演变及消失的动态过程。您只能推断故事脉络，却无法亲眼见证其展开。
乌得勒支团队决心改变这一现状。他们设计出一种荧光“传感器”蛋白，能在DNA断裂处发光后自动脱离，全程保持细胞活性与正常运作。该传感器读取特定损伤信号，并在显微镜下将其转化为可见光。
首席研究员通贾伊·鲍贝克（Tuncay Baubec）简洁描述了这一理念：他希望找到一种“不干扰细胞”的方法观察内部过程。
构建温和的DNA损伤传感器
研究团队并未完全创新，而是借用了细胞自身的工具库组件。他们聚焦于一种天然蛋白质的微小区域，该区域通常负责识别受损DNA。此区域会短暂附着在细胞检测到危险断裂时出现的化学标记上。
“我们的传感器与众不同，”鲍贝克表示，“它由细胞天然使用的蛋白质部件构成，能自主附着与脱离损伤位点，因此我们观察到的是细胞的真实行为。”
为使传感器可见，研究人员将此结合区域与荧光标签融合。当DNA断裂时，标记出现，传感器短暂结合，显微镜下便显现明亮光点。由于这种互动温和且可逆，探针点亮断裂处时不会阻塞或延缓修复机制。
负责设计并测试该工具的生物学家里查德·卡多索·达席尔瓦（Richard Cardoso Da Silva）回忆起传感器首次验证成功的场景：“我在测试某些药物时，发现传感器的发光位置与商用抗体完全一致，那一刻我确信：这可行了。”
从快照到实时影像的转变
相较于旧方法，差异显著。过去若需追踪修复过程中的十个时间点，通常需准备十盘独立细胞及十次实验，每盘细胞必须在不同时间点接受处理、固定与染色。
如今借助乌得勒支传感器，您可持续观察同一批细胞数小时。您能清晰看到损伤出现时间、修复因子到达速度，以及光点消退所需时长。卡多索·达席尔瓦解释道，这不仅提供更丰富数据与更精细细节，更重要的是，呈现了活细胞中真实发生的动态过程。
关键的是，团队验证了该探针如同安静观察者。在人类细胞系中，修复蛋白仍正常聚集于断裂位点。通过随时间推移损伤标记的消失所测量的修复时序，与未携带传感器的细胞一致。损伤后细胞存活率也保持不变。传感器仅观察过程，并未干预其进行。
从培养皿细胞到活体生物
研究人员希望验证该工具在复杂组织环境中的活体有效性。乌得勒支大学合作者将传感器引入生物学常用模型——微小线虫秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）。
在线虫形成生殖细胞的生殖系中，传感器在减数分裂阶段发光。此阶段细胞会故意断裂并修复DNA以重组基因。当团队降低负责制造此类刻意断裂的SPO-11酶水平时，发光点急剧减少。该结果证实工具能捕捉活体动物中的自然损伤事件。
该探针在基因组难研究区域同样表现优异。在小鼠干细胞中，它成功检测到染色体中心附近致密重复DNA区域内的断裂。许多工具在此类紧密包装区域失效，而此传感器仍能精准定位损伤信号，大幅提升全基因组断裂研究能力。
绘制全基因组损伤图谱
团队进一步测试传感器能否识别靶向切割而不仅是随机损伤。利用基因编辑系统将切割酶引导至精确位点，他们观察到传感器恰在断裂处形成明亮焦点。当使用仅能结合DNA但无法切割的失活酶时，传感器不再聚集于这些位点。这证实其响应真实断裂，而非单纯DNA上的蛋白质停留。
在最终全局测试中，团队使用一种特殊酶可在人类细胞全基因组制造大量可控断裂。他们将传感器与基于测序的方法结合以定位结合位点。结果以高精度匹配千余已知损伤标记，在多数情况下甚至可替代抗体完成绘图实验。
细胞应激的更真实视角
综合测试表明，乌得勒支传感器比早期方法提供更清晰、动态的DNA损伤与修复图景。它适用于不同细胞类型、基因组拥挤区域及完整生物体，能同时检测故意断裂与有害断裂，并报告细胞自身信号系统标记的损伤，随后让细胞继续正常工作。
对读者而言，情感分量在于它揭示了您身体内部的真相：每个细胞中，无形的断裂与修复每日上演。这一新工具将隐秘斗争转化为可逐帧实时观看的影像。
研究的实际应用价值
尽管传感器本身并非疗法，但它将深刻影响未来医学与生物学。癌症研究中，许多药物通过破坏肿瘤细胞DNA起效。借助此工具，科学家能观察不同肿瘤修复损伤的速度，以及哪些药物能压倒这些修复机制。这有助于为患者匹配对其特定癌症最有效的治疗方案，减少仅引发副作用的药物暴露。
药物安全测试也可能变得更精准且经济。当前许多实验室依赖基于抗体的方法测量新化合物导致的DNA损伤。鲍贝克指出，“临床研究人员常使用抗体进行此类评估。”新传感器可加速测试、降低成本并提升测量精度，从而提供更安全的药物与更清晰的标签说明。
衰老研究也将受益。由于累积DNA损伤与修复失败与年龄增长相关，科学家现在能追踪这些过程在细胞、组织及整个生物体生命周期中的变化。这有助于解释为何某些细胞衰老更快，以及为何部分人群携带更高疾病风险。
该传感器还为环境与职业健康带来实用价值。研究人员可利用它研究污染、辐射或工业化学物质如何影响活细胞内DNA。此知识将指导法规制定、 workplace protections 及降低有害物质暴露的个人选择。
在科学前沿，该工具使生物学家得以关联断裂发生的位置与时间同后续突变、染色体变化及疾病风险。它将催生基因组稳定性新模型，并为染色质结构如何塑造修复的理论提供更真实的验证。简言之，它让我们更接近理解细胞如何终身维持DNA完整，以及这种平衡为何有时失效。
研究成果已在线发表于《自然·通讯》期刊。
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