科罗拉多大学安舒茨医学校区(CU Anschutz Medical Campus)的研究人员发现了一种黏膜免疫细胞与肠道炎症之间的联系，发现这些细胞在特定条件下会加剧炎症并导致慢性疾病。
一项新研究揭示了黏膜相关不变T细胞(MAIT)对肠道屏障的潜在有害影响——这是首个建立这种联系的研究。
通过基因手段干扰MAIT细胞，研究人员成功阻止了一种已知会自发产生结肠慢性炎症的小鼠品系发展溃疡性结肠炎。这项研究发表在《黏膜免疫学》(Mucosal Immunology)期刊上。
"我们希望进一步了解MAIT细胞中导致这一现象的分子机制，"该研究的主要作者、科罗拉多大学安舒茨医学院(SOM)免疫学和微生物学助理研究教授Liyen Loh博士表示。
研究人员计划在未来研究中纳入人类参与者，目标是为炎症性肠病(IBD)（包括克罗恩病和结肠炎）开发新型治疗药物。
与通常以患者特异性方式识别外来入侵者抗原的其他T细胞不同，该研究的主要作者、免疫学教授Laurent Gapin博士表示，MAIT细胞在人群中以相同方式识别抗原。
"这为我们提供了开发普适性潜在治疗方案的机会，"他表示。"不仅在IBD领域，而且在自身免疫和癌症领域，靶向MAIT细胞可能发挥的作用都具有巨大吸引力。"
医学院(SOM)的多个部门和科室，以及法国的合作者共同参与了这项研究。
Loh和Gapin在以下经过编辑以精简和提高清晰度的访谈中解释了他们的研究发现。
MAIT细胞是你们研究的核心。它们的功能是什么，如何保护我们的身体免受疾病侵害？
Loh：它们是非常规T细胞，在肠道和其他屏障部位的黏膜表面产生反应，这些部位是你首先感知炎症和感染的地方。它们识别代谢物（由细菌和其他微生物产生的化合物），并能感知免疫系统中的异常情况。
它们具有强大的抗菌免疫力，这是它们的防御机制。但同时，它们也可能在炎症环境中发挥作用。因此，当不受控制时，它们可能以有害方式被激活——引起炎症。
Gapin：大多数T淋巴细胞表达受体，以肽（蛋白质的小片段）形式检测外来抗原，这些肽由HLA（组织相容性白细胞抗原）呈递，而HLA在人类群体中高度多态性。相比之下，占人类血液中T细胞高达10%的MAIT细胞识别的抗原不是肽。
相反，它们的受体检测小代谢物结构，包括微生物合成核黄素过程中产生的中间产物。尽管所有人类细胞都需要核黄素，但我们无法自行合成，必须依赖饮食来源和肠道共生细菌的代谢活动。
这些细菌还在核黄素通路中产生中间代谢物，而正是这些细菌衍生的中间产物之一被MAIT细胞受体特异性识别。这使MAIT细胞能够检测具有致病潜力的多种细菌和真菌。
你们的研究使用了一种容易发展慢性肠道炎症且MAIT细胞数量高的小鼠品系。你们知道为什么在这种品系中MAIT细胞如此普遍吗？
Gapin：针对这些特定小鼠，我们测试了它们的肠道微生物群中是否存在产生这些特定化合物的细菌富集。答案是肯定的。与对照小鼠相比，存在似乎产生这些特定化合物的细菌富集。
因此，发生了富集，导致可能有更多抗原刺激MAIT细胞。此外，法国的一个研究小组正在研究导致这种特定小鼠品系MAIT细胞增加的遗传组成。
你们的研究发现MAIT细胞增加与小鼠肠道屏障弱化相对应。为什么这很重要？
Loh：除了MAIT细胞外，还有其他重要的T细胞和先天免疫细胞导致肠道屏障黏膜的破坏。因此，它们共同导致了炎症，但我们无法确定哪一个先发生。因此，我们基因干扰T细胞受体位点，试图从这些小鼠中删除MAIT细胞，以了解如果它们不存在，会发生什么？这些小鼠还会继续发展结肠炎吗？
从我们确实移除MAIT细胞的实验中，似乎它们影响了炎症。它们在疾病发展中起着非常关键的作用，但从机制上讲，我们无法深入探究精确的机制——例如，它们是否支持其他先天免疫细胞产生某些调节分子如细胞因子。
Gapin：我们的研究是首个描述MAIT细胞和结肠炎的。我们发现，如果我们在这些小鼠中阻止MAIT细胞的发育，结肠炎就不会在后期发展。但原因尚不清楚。
Loh：在炎症环境中，肠道屏障被破坏，潜在地有更多的微生物衍生代谢物与MAIT细胞接触。这可能是MAIT细胞被慢性刺激的一种机制。
Gapin：所以，哪个先发生还不清楚。是因为你的微生物群发生变化导致MAIT细胞增多，还是因为这种特定小鼠品系的遗传不仅增加了MAIT细胞，还改变了微生物群？这非常复杂。遗传、微生物群和可能处于中间响应两者的MAIT细胞之间可能存在相互作用。
这项研究如何转化为对人类发展溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他炎症性肠病(IBD)的更好理解？
Loh：对于人类，限制在于观察患者血液中MAIT细胞的频率，然后在组织本身进行进一步的表型研究。人们认为MAIT细胞会迁移到炎症部位，研究人员在那里看到它们数量增加。但我们真的不了解这些相关性的含义。
这就是为什么我们想研究一个模拟人类疾病进程的体内模型，观察MAIT细胞数量及其功能发生了什么变化。在未来的研究中，我们将尝试将两者——小鼠模型与人类组织——联系起来，了解该模型对患者组织中发生的情况的转化相关性。
IBD对患者来说可能是毁灭性的疾病。你们希望这项研究可能会转化为能够减缓或阻止肠道炎症发展的疗法吗？
Loh：是的，我们认为存在治疗相关的靶点，因此这项研究表明追求这种模式是值得的。而且这不仅适用于慢性肠道炎症。
在癌症领域，也正在追求（来自这一研究方向的）疗法。MAIT细胞是普遍相关的T细胞，在每个人中都存在且高度保守。它们识别其他T细胞无法识别的特定靶点。因此，它们是IBD治疗中理想且新颖的治疗参与者。
Gapin：如果MAIT细胞导致疾病病理，阻断它们的活性可能具有治疗相关性，并且可能有可行的策略来实现这一点。需要注意的是，传统T细胞的抗原识别系统高度依赖于患者个体，由人类群体中HLA分子的极端多态性决定。
然而，MAIT细胞从根本上不同。它们采用的抗原识别模式在个体间基本相同。换句话说，虽然传统T细胞反应在人与人之间差异很大，但MAIT细胞在你和我身上都以统一的方式发挥作用。
这种独特的普遍性创造了设计广泛适用的治疗策略的机会，不受遗传背景的影响。
这种方法在炎症性肠病(IBD)等情况下特别有吸引力，其中阻断MAIT细胞活性可以提供一种普适性治疗途径。
更多信息： Liyen Loh等人，《MAIT细胞在自发性结肠炎的遗传多样性小鼠模型中加剧结肠炎症》，《黏膜免疫学》(2025)。DOI: 10.1016/j.mucimm.2025.05.006
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