在转移性结直肠癌治疗的一项重大进展中，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予一种新型药物组合快速通道资格，该组合针对ATM蛋白缺陷的肿瘤，ATM蛋白是DNA修复机制中的关键角色。这一突破部分源于俄克拉荷马大学健康斯蒂芬森癌症中心(University of Oklahoma Health Stephenson Cancer Center)领导的临床试验，为已用尽标准疗法的患者带来希望。
这种创新的治疗方法将一种靶向ATR抑制剂alnodesertib与低剂量的伊立替康(irinotecan)（一种已知能诱导DNA损伤的化疗药物）相结合。通过利用缺乏ATM（一种负责检测和启动DNA双链断裂修复的关键蛋白）的癌细胞的脆弱性，这种联合疗法有效地破坏了癌细胞的生存。当伊立替康损伤癌细胞DNA时，alnodesertib阻断ATR蛋白的活性，阻止细胞修复所诱导的损伤的能力，最终导致癌细胞死亡。
俄克拉荷马大学(University of Oklahoma)的肿瘤学家、STELLA试验中结直肠癌队列的国家首席研究员Susanna Ulahannan医学博士将这种治疗方法描述为"三重打击"。这一描述反映了该干预措施针对ATM缺陷肿瘤的靶向性质，以及两种药物的协同作用：一种诱导致命DNA损伤，另一种则使细胞修复机制失效。
这种组合背后的科学原理在于ATM和ATR蛋白在DNA损伤反应(DDR)通路中的相互依赖作用。ATM主要通过激活修复通路和细胞周期检查点来应对DNA双链断裂。ATM缺陷的肿瘤在检测和解决DNA损伤方面存在固有的能力缺陷。因此，在这些细胞中用alnodesertib抑制ATR会加剧基因组不稳定性，使癌细胞倾向于凋亡。这种方法选择性地靶向恶性细胞，同时保护具有完整DNA修复系统的正常细胞，可能最大限度地减少全身毒性。
试验的临床结果令人鼓舞。相当一部分呈现ATM缺陷肿瘤的患者在治疗后显示出可测量的肿瘤缩小，这一成就值得注意，因为转移性结直肠癌在多次先前治疗后可用的选择有限。这些结果凸显了基于肿瘤遗传学和生物学量身定制治疗的精准医学策略的潜力。
该组合获得的快速通道资格强调了转移性结直肠癌对有效疗法的迫切需求，特别是因为目前的选择有限，疾病预后仍然不佳。结直肠癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，在美国仅2025年就预计有超过154,000例新诊断和约52,000例死亡。此外，50岁以下年轻人群中结直肠癌发病率的上升增加了开发新干预措施的紧迫性。
从机制上看，伊立替康通过抑制拓扑异构酶I(topoisomerase I)（一种在复制过程中缓解DNA超螺旋的酶）发挥抗肿瘤作用。其抑制导致DNA断裂，如果未被修复，会导致复制叉崩溃和细胞死亡。同时，alnodesertib对ATR的抑制阻止了细胞周期检查点和DDR通路的激活，这些通路对面临复制压力的癌细胞的生存至关重要。
这种临床创新展示了在肿瘤学中利用合成致死性的日益增长的趋势。通过识别癌细胞中的遗传或功能性弱点——如ATM缺陷——并靶向补偿通路如ATR，研究人员可以诱导选择性肿瘤细胞死亡。此类策略代表了从传统细胞毒性疗法向可能具有更好疗效和更低毒性的精准靶向治疗的范式转变。
STELLA试验的设计纳入了至少接受过两次先前结直肠癌治疗但未获得持久反应的患者。在这个经过大量预处理的队列中观察到的显著肿瘤反应凸显了该组合即使在耐药疾病环境中也具有治疗前景。正在进行的研究将进一步明确与这种方法相关的最佳患者选择、剂量策略和长期结果。
总之，alnodesertib和伊立替康之间的治疗协同作用体现了一种针对转移性结直肠癌DNA修复脆弱性的新型合理策略。积极的临床试验数据已获得FDA快速通道资格，加速了更广泛临床应用的途径。随着研究的继续，这种方法可能会重新定义历史上选择有限的患者群体的护理标准，为改善生存率和生活质量带来新的希望。
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