根据赫伯特韦特海姆佛罗里达大学（UF）斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的科学家们的一项新研究，将追踪癌症的抗体与土壤微生物中的天然化合物（NP）相结合，在对抗一种侵袭性的血癌方面被证明是一种强效组合。
天然产物引发强效和独特的生物活性。它们作为抗癌化合物展现了巨大的潜力。其中，蒽醌融合烯二炔（AFE）类天然产物，例如天青霉素（TNMs），对多种癌细胞系表现出强大的细胞毒性。天青霉素是在该研究所保存的一个历史悠久的土壤微生物集合中发现的。
作为原理验证，由赫伯特韦特海姆UF斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的研究团队开发的一种抗体 - 药物偶联物（ADC），将抗体与天青霉素有效载荷连接起来，展示了显著杀死侵袭性淋巴瘤的能力，同时在癌症患者捐赠的血液样本中忽略了健康的非癌细胞。
天青霉素有望作为具有特殊效力和已验证DNA损伤机制（MoA）的新兴有效载荷候选物，用于下一代抗癌ADC。
弥漫性大B细胞淋巴瘤
这项由美国国立卫生研究院（NIH）资助的研究聚焦于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），这是一种影响美国每年约20,000人的非霍奇金淋巴瘤，也是白细胞癌症中较为常见且侵袭性强的亚型之一。
研究结果于2025年7月1日发表在《美国化学学会期刊Au》上。
进入临床阶段
“如果这种疗法最终能进入临床并影响患者的治疗结果，那将是最大的回报，”本·沈教授（Ben Shen, Ph.D.）指出，他是一位化学家，同时也是UF健康癌症中心癌症靶向与治疗研究项目的成员。
沈教授负责分子医学系以及天然产物发现中心的工作，他监管着一个包含超过125,000种微生物菌株的历史悠久的收藏库，其中至少有62,328种放线菌、14,465种其他细菌和48,334种未确定种类的微生物，这些微生物是由受青霉素发现启发的制药公司科学家们很久以前收集的。
惠及癌症患者
癌症患者最近从精准癌症治疗的兴起中受益，这类治疗针对特定的基因突变。然而，患者仍面临许多挑战，尤其是药物耐药性的威胁。某些癌症可能会在一段时间内对精准药物产生良好反应，但随着时间的推移其效果会逐渐减弱。
患有淋巴瘤（有许多亚型）的患者需要更多的治疗选择。这就是为什么医生需要并在寻找更多精准疗法的原因。
抗体 - 药物偶联物
沈教授解释说，他的团队测试的天青霉素可以杀死淋巴瘤，但也存在杀死其他细胞的风险。将其与一种寻找癌症的抗体结合提供了一种方法，可以将药物专门引导到需要的地方。
在此开发过程中，沈教授与前同事克里斯托夫·拉德（Christoph Rader, Ph.D.）合作制作这种抗体 - 药物偶联物。
拉德描述了科学家用来传递天然产物的抗体为“双层巴士”，即一种带有靶向抗体链接到活性药物携带抗体的结构。拉德指出，这种双层抗体方法在实验室研究中与其他有效载荷一起成功使用过，包括那些消灭侵袭性乳腺癌细胞、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤细胞的有效载荷。
“这种偶联平台与Wertheim UF斯克里普斯研究所天然产物发现中心发现的新有效载荷的兼容性令人兴奋，并正在为癌症治疗的下一代ADC铺平道路，”拉德指出。
“它进一步证明了这种偶联平台的多功能性，”他补充道。
将天青霉素与拉德的抗体连接需要两年的化学工作。沈教授首先在2023年发表的一篇论文中描述了这一过程。
开发进展
沈教授和拉德开发了一种双可变域单克隆免疫球蛋白G1（DVD IgG1），这是一种工程化蛋白质，将两种单克隆抗体的功能和特异性结合在一个分子实体中。DVD IgG1实现了位点特异性偶联和模块化抗原靶向特异性。
一旦有效载荷和抗体成功偶联，团队的细胞测试揭示了哪种形式的天青霉素对癌症最有效。酮-TNM A在TNMs中表现出最高的效力。
他们利用多种连接化学物质偶联了一种新型ADC。CD79b是一种跨膜蛋白，是B细胞受体复合物的一部分，类似于Polatuzumab vedotin（Polivy®；Genentech/Roche）的临床靶标，后者是一种FDA批准的用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的ADC。CD79b被选为临床靶标。
优化后的ADC，包括与抗CD79b DVD IgG1偶联的酮-TNM A有效载荷，在多个表达CD79b的细胞系中表现出强效和选择性活性，并且最重要的是，对患者来源的原发性慢性淋巴细胞白血病细胞也表现出了显著的效果。
“团队开发这种ADC的过程和平台可能在开发针对各种癌症和突变的下一代免疫疗法中具有重要价值，”沈教授表示。
他的下一步是在小鼠中测试ADC。
“综合来看，数据表明这种工程化有效载荷、连接化学和双层抗体的组合有一天可能为淋巴瘤患者提供一个有前景的新选择，”沈总结道。
俄亥俄州立大学哥伦布分校综合癌症中心的科学家们也为这项研究做出了贡献。
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