利用大脑废物处理系统来延缓或缓解阿尔茨海默病的研究日益受到关注。如今，一种帮助清除小鼠大脑中阿尔茨海默病相关蛋白质有毒团块的新技术已被发现可以提高它们在记忆和学习测试中的表现。
这项技术通过靶向一种名为DDR2的受体实现，该受体通常被用于肺部健康研究。中国广州医科大学的李佳（Jia Li）表示："如果你阻断DDR2通路，理论上会产生更少的淀粉样β蛋白，同时增强该蛋白的废物清除能力。因此，我们希望它最终能够逆转阿尔茨海默病。"
大脑中被称为淀粉样斑块和tau蛋白缠结的错误折叠蛋白质的积累，被广泛认为是触发阿尔茨海默病的原因。药物可以去除淀粉样团块，但这并未显著改善阿尔茨海默病患者的症状。目前，研究重点正越来越多地转向其他方法，例如增强清除大脑废物的胶质淋巴系统。
李佳和他的同事们在此基础上进一步研究，聚焦于嵌入细胞膜中的一种受体，该受体似乎是增强胶质淋巴系统功能的多种功能之一。DDR2（盘状结构域受体2，discoidin domain receptor 2）正被李团队的成员、同样在广州医科大学的苏金（Jin Su）研究用于肺纤维化。这种肺部疾病发生在细胞周围的蛋白质网络（即细胞外基质）功能失调时，导致结构蛋白胶原蛋白过度沉积，限制了细胞的氧气供应。
已有迹象表明，细胞外基质功能障碍与阿尔茨海默病中淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积有关，产生类似的效果。李佳表示："这种氧气阻塞可能是导致思维或记忆问题的原因。"
为了研究DDR2的参与，研究人员首先在人类组织数据库中寻找它，发现它几乎从未出现。但当他们在阿尔茨海默病患者的大脑样本中查找时，发现了大量DDR2。苏金表示："我们是第一个确认DDR2在阿尔茨海默病脑组织中大量存在的。"
通过对人类和非人类灵长类动物细胞以及阿尔茨海默病小鼠模型进行的一系列实验，研究人员认为DDR2调控导致疾病症状的细胞功能障碍。
这一结论基于以下事实：三种细胞类型在阿尔茨海默病期间似乎会增加其膜中的DDR2含量。首先是反应性星形胶质细胞，它们围绕淀粉样β团块；其次是血管周围成纤维细胞，它们在阿尔茨海默病发作前就改变活动；第三是脉络丛上皮细胞，它们对脑脊液的产生至关重要——这对胶质淋巴系统至关重要。
哈佛大学的Shiju Gu表示，这些结果表明靶向DDR2可能同时影响阿尔茨海默病的多个方面。但鉴于该疾病的复杂性，他表示："在逆转阿尔茨海默病方面，我持保留态度。"
接下来，研究人员开发了一种单克隆抗体来靶向并消除DDR2受体。在阿尔茨海默病小鼠模型中，这改善了空间学习和记忆能力，脑部扫描显示DDR2减少、淀粉样斑块减少以及胶质淋巴系统增强。
Gu表示："小鼠的结果总体上令人鼓舞，在小鼠模型的限制范围内相当令人印象深刻。它再次强调了胶质淋巴功能和脑液动力学对脑健康的重要性。这表明DDR2是潜在阿尔茨海默病治疗的有效靶点。"
丹麦诺和诺德基金会基础代谢研究中心的César Cunha赞赏研究人员超越单纯靶向淀粉样斑块的做法，但他表示，这些小鼠模拟的是一种相对罕见的、遗传性且比典型情况更早出现的阿尔茨海默病类型。他表示，尚不清楚该抗体在更常见的晚发性阿尔茨海默病中是否同样有效。
然而，苏金认为，在家族性和晚发性阿尔茨海默病患者中都观察到DDR2上调，这表明该治疗将具有广泛的疗效。她还表示，DDR2表达似乎也受到衰老和缺氧的影响，这两者都是晚发性阿尔茨海默病的风险因素。
李佳表示，研究人员目前正在开展一项临床试验，使用示踪剂监测阿尔茨海默病患者大脑中的DDR2水平，以确定如何引导抗体。他们还在开发一种更小的抗体，以更有效地穿过血脑屏障。
参考文献：medRxiv DOI: 10.64898/2026.03.17.26348575
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