牛津大学Ineos Oxford Institute（IOI）的科学家发现了一种新的潜在组合疗法，通过靶向两种与抗菌素耐药性（AMR）相关的关键细菌酶，成功对抗耐药菌。这项题为《美罗培南、阿维巴坦与金属β-内酰胺酶抑制剂三联组合优化针对不同β-内酰胺酶产生菌的抗菌覆盖范围》的研究成果发表于《工程学》期刊。
美罗培南是治疗败血症等多重耐药感染的关键抗生素，当青霉素等其他抗生素失效时使用。然而，随着抗菌素耐药性（AMR）的加剧，这种"最后防线"药物的疗效正在减弱。
恢复抗生素活性的有效策略之一是使用组合疗法对抗细菌耐药机制。抗生素联合治疗包含抗生素和抑制剂，后者通过阻止细菌酶（如金属β-内酰胺酶（MBLs）和丝氨酸β-内酰胺酶（SBLs））分解抗生素，使其发挥治疗作用。
目前研究主要集中在开发SBL抑制剂，这些抑制剂已在临床广泛应用。IOI科学家正在开发新的MBL抑制剂用于组合疗法。
这项新研究测试了三种药物的组合：β-内酰胺抗生素美罗培南、新型MBL抑制剂吲哚-2-甲酸酯58（InC58）和SBL抑制剂阿维巴坦（AVI）。IOI科学负责人兼研究合著者阿利斯泰尔·法利博士表示："该研究延续了我们开发广谱金属β-内酰胺酶抑制剂的工作，通过同时对抗多种耐药机制取得了显著效果。这证明化学与微生物学团队合作能开发新疗法。组合疗法在实验室表现优异，下一步需验证其在感染模型和医院环境中的应用效果。"
在医院环境中，难以确定感染菌株是产生SBLs、MBLs，还是同时具备两种耐药机制。这是首次研究碳青霉烯类抗生素与分别针对SBLs和MBLs的两种抑制剂的联合应用效果。
研究团队测试了三药组合与单用美罗培南+InC58或美罗培南+AVI对51种美罗培南耐药菌株的疗效。通过最低抑菌浓度（MIC）评估药物效果，MIC50定义为抑制50%细菌菌落生长的最低药物浓度。
研究发现三药组合在实验室中比双药组合更有效。美罗培南+InC58+AVI在4mg/L浓度下，MIC50降至0.5mg/L，比美罗培南+AVI的MIC50（32mg/L）低64倍，比美罗培南+InC58的MIC50（2mg/L）低4倍，显示出对MBL/SBL产酶菌株的广谱抗菌活性。
对产生耐药性突变的细菌进行基因分析发现，耐药性与两个基因的突变相关，这两个基因涉及细菌外膜孔蛋白改变和铜离子通透性变化。这些发现有助于理解未来可能通过InC58等MBL抑制剂产生耐药性的机制。
该发现为美罗培南耐药感染提供了潜在的新疗法。虽然目前仅在实验室验证有效，但仍需进一步研究其在临床环境中的应用效果。研究为单一分子如何规避细菌耐药机制提供了基准，这类新疗法可能显著延长碳青霉烯类抗生素的抗菌效果，或许还可应用于其他β-内酰胺类抗生素。
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