摘要
多发性骨髓瘤（MM）在发展出三类药物耐药或五类难治性后治疗极具挑战性。包括双特异性抗体和CAR-T细胞疗法在内的新兴免疫治疗为这类患者带来希望。然而，严格的制造条件导致高成本和产能受限。本文探讨了MM中CAR-T细胞的制造工艺和临床应用，分析其潜力、局限性及提升疗效的策略。
CAR-T制造流程
CAR-T可由制药企业或经认证的学术中心生产，流程包含：患者T细胞单采、细胞选择、激活、基因转移、扩增、冷冻保存，并最终回输给经过淋巴细胞清除的患者。虽然CD3+ T细胞是临床研究中的常规选择，但研究发现记忆干细胞等特定亚群可能提升疗效。基因改造阶段，除常用的γ-逆转录病毒或慢病毒载体外，CRISPR/Cas9等非病毒方法也逐渐应用。目前已有五代CAR-T细胞问世，各代在共刺激域设计上不断优化。
关键靶点与临床进展
针对浆细胞特异性靶点中，BCMA、SLAMF7和GPRC5D在临床试验中研究最广泛。新型靶点包括CD138、CD19、κ轻链等。2021年，靶向BCMA的ide-cabtagene vicleucel成为首个获批的CAR-T疗法，标志着MM治疗的重大突破。随后ciltacabtagene autoleucel也获得批准。然而，CAR-T耐药问题日益凸显，机制包括T细胞耗竭、抗原逃逸（如BCMA丢失）和肿瘤微环境抑制。
耐药应对策略
为克服耐药，研究开发了非BCMA靶向或双靶向CAR-T、记忆T细胞、人源化CAR-T及快速制造的PHE885细胞。提升特异性的方法包括双顺反子CAR/共刺激受体、记忆表型T细胞形成、联合免疫调节剂或检查点抑制剂、装甲CAR-T细胞、癌症相关成纤维细胞抑制剂等。当前研究正探索将CAR-T应用于早期治疗（包括初诊阶段），以替代自体干细胞移植（ASCT）。
制造技术创新
最新技术包括第五代CAR（含JAK/STAT信号域）、多靶点"OR门控"CAR、通用型CAR、开关调控CAR以及CRISPR-Cas9基因编辑技术的应用。mRNA转染和区域递送等方法也在探索中。PHE885等新型产品实现了2天内快速制造，显著提升可及性。
非BCMA靶向产品
针对BCMA缺失或耐药情况，非BCMA靶向免疫治疗成为新方向。CD19虽主要表达于B细胞，在部分MM细胞中也有表达。CD56靶向疗法因中枢神经毒性风险而终止临床试验。CD138作为syndecan家族成员，在难治性疾病中高表达，与抗CD138药物（如indatuximab）联合应用正在研究。SLAMF7靶向CAR-T虽显示活性，但缺乏特异性可能导致副作用。
临床挑战与展望
尽管CAR-T对经治MM患者展现疗效，但复发仍不可避免。影响因素包括患者状态（恶病质、抗生素导致肠道菌群紊乱）、既往治疗强度（类固醇/免疫抑制剂影响T细胞质量）及CD4/CD8比例等。肿瘤抗原释放不足（如BCMA丢失）、吞噬作用障碍及CAR-T持久性不足等机制均可能导致耐药。结合ASCT或蛋白酶体抑制剂等联合疗法正在探索中。
生产与成本优化
为提升全球可及性，制药企业与学术机构正协同扩大产能。非病毒载体（如转座子系统）和快速制造平台（如PHE885）将显著降低生产时间和成本。截至2025年7月，全球已有多个靶向BCMA、GPRC5D等的CAR-T产品进入临床阶段，其中CC-98633的I期数据显示在三类药物暴露患者中展现良好疗效。
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