新型药物递送系统：脂质体基本理解与概念Novel Drug Delivery System liposomes Basic Understanding and Concepts | PPT

脂质体是球形囊泡，由脂质分子组成，最早于1961年被描述，可作为多种分子的药物载体，有助于实现靶向和持续药物递送，同时最小化毒性。它们在基因治疗、化妆品和农业等多个领域具有广泛应用，能够包封亲水性和亲脂性药物。尽管有诸多优势，但脂质体也存在药物释放缓慢和细胞摄取等挑战，需要仔细的配方和处理。

脂质体

简介

脂质体：名称

"脂质体"(liposome)源自两个希腊词，"Lipid"意为脂肪，"Soma"意为身体。发现：脂质体最早由英国血液学家Alec D博士于1961年描述。定义：脂质体是一种球形囊泡，其中水相体积完全被脂质分子组成的膜所包裹。脂质体可由天然来源的磷脂组成，含有混合脂质链(如蛋黄磷脂酰乙醇胺)。脂质体可用作药物载体，装载各种分子，如小分子药物、蛋白质、核苷酸甚至质粒。

结构组分

• 磷脂
• 胆固醇
• 水相体积

给药途径

脂质体可通过以下途径给药：

• 注射给药
• 局部给药
• 吸入给药

当前产品主要通过注射给药

构型：球形、圆柱形

使用脂质体的原因

为了解脂质体如何最佳用于改善所包裹药物的效果，考虑以下作为药物载体使用脂质体的基本原因可能会有所帮助：

1. 定向性
2. 持久性
3. 保护性
4. 内化性
5. 放大效应

脂质体的特性

1. 作为药物载体在医学应用中，脂质体可通过静脉注射，当它们被修饰以使其表面更具亲水性时，其在血液中的循环时间可显著增加。这种所谓的"隐形"脂质体特别被用作亲水性(水溶性)抗癌药物(如多柔比星、米托蒽醌等)的载体。
2. 为进一步改善载药脂质体与靶细胞(如肿瘤细胞)的特异性结合特性，在其表面附着特定分子(抗体、蛋白质、肽等)。

优点

1. 脂质体包裹的药物能完整地递送到各种组织和细胞中，并在脂质体被破坏时释放，实现特定位点和靶向药物递送。
2. 脂质体可用于亲水性和亲脂性药物，无需进行化学修饰。
3. 在药物被脂质体释放前，身体的其他组织和细胞受到保护，从而降低药物毒性。
4. 可根据药物及其用途改变脂质体的大小、电荷和其他特性。
5. 脂质体具有生物相容性，完全可生物降解，无毒、灵活且无免疫原性，适用于全身和非全身给药。
6. 脂质体可配制成悬浮液、气雾剂，或半固体形式如凝胶、乳膏和乳液，也可制成用于再溶解的干燥囊泡粉末(前脂质体)，或通过大多数给药途径给药，包括眼用、肺部、鼻腔、口服、肌肉注射、皮下注射、局部和静脉注射。
7. 脂质体不仅能包裹小分子，还能包裹血红蛋白、促红细胞生成素、白细胞介素-2和干扰素等大分子。
8. 脂质体通过包封作用增加所包裹药物的稳定性(如两性霉素B、紫杉醇)。
9. 脂质体提高药物的疗效和治疗指数(如放线菌素D)。
10. 改变药物的药代动力学和药效学特性(减少消除，增加循环寿命)。
11. 可与特定位点配体结合以实现主动靶向(抗癌和抗菌药物)。

缺点

脂质体的缺点包括容易被细胞摄取，以及当脂质体通过内吞作用、融合、表面吸附或脂质交换被吞噬细胞摄取时药物释放缓慢。

水溶性和水不溶性药物均可被包入

加工方法的影响：

• 粒子大小
• 药物包封率
• 稳定性
• 释放速率

加工方法

针对疏水性药物：

• 挤出法
• 超声处理
• 微流化

针对亲水性药物：

• 逆相法
• 冻融法

脂质体的处理

脂质体制剂的质量控制检测

药物从脂质体中释放的模式

脂质体与细胞相互作用

脂质体可通过四种不同机制与细胞相互作用：

• 吞噬细胞的内吞作用
• 细胞表面吸附
• 与血浆细胞融合
• 脂质体脂质向细胞或亚细胞膜的转移，或反之亦然

脂质体的纯化

用于纯化的三种技术：

• 凝胶过滤柱色谱法
• 透析
• 离心

应用领域

• 生物工程
• 基因治疗
• 医学
• 化妆品
• 农业食品工业
• 口服药物递送
• 制药学
• 基础科学
• 其他

在生物工程中的应用

• 作为核酸的运输因子，以磷脂形式存在
• 有两种递送方式：

1. 作为内吞作用增强剂
2. 磷酸盐沉淀法

在基因治疗中的应用

• 脂质体用于将无缺陷基因递送到细胞中
• 例如：囊性纤维化患者
• 在最近的实验中，将人基因拷贝与脂质体混合后吸入，小鼠肺部内衬细胞的70%整合了基因并开始产生蛋白质

在基础科学中的应用

在医学/制药工业中的应用

在医学/制药工业中的应用

• 癌症化疗
• 糖尿病
• 眼科学
• 寄生虫疾病/感染
• 溶酶体贮积病
• 金属贮积病

其他应用

• 肺部药物递送
• 作为疫苗载体
• 局部制剂
• 眼部递送
• 其他

在癌症化疗中

• 细胞特异性药物
• 增加循环寿命
• 潜在代谢降解
• 改变组织分布

在糖尿病中的应用

• 增加大分子的摄取

在寄生虫疾病中的应用

• 在利什曼病中：
• 减少所需剂量
• 在库佛细胞中沉积结合物

在口服药物递送系统中

• 由于胃肠道(GIT)中存在脂质体杀灭环境，应用受到限制
• 未进行游离或包封脂质体的胃内给药
• 使用多层脂质体、包入可生物降解凝胶的脂质体、聚合物包被脂质体等

贮积病

• 在高雪氏病中：将酶递送到溶酶体系统

金属贮积病：

• 在这些疾病中，由于无法穿过细胞膜
• 通过脂质体，希望增加螯合剂在脂质体中的包封率

在肺部递送/肺部疾病中

• 脂质体大小范围为20nm至大于1微米
• 用作气雾剂，即雾化器
• 例如：

1. 阿糖胞苷：游离的阿糖胞苷(Ara-C)迅速被吸收到全身循环中，而脂质体包裹的药物在肺部停留较长时间，因此减少了对其他组织的不良影响。
2. 抗氧化酶

作为疫苗载体

A. 作为免疫脂质体：

局限性：

• 外渗
• 通过表面接枝亲水性聚合物严格稳定脂质体

B. 作为抗原载体：

局限性：

• 延缓摄取的步骤：

1. 通过使用小的中性或单层脂质体，最小化网状内皮系统(RES)的摄取率
2. 通过包被脂质体表面
3. 通过偶联适当分子

例如：

1. 霍乱毒素：当CT连接到脂质体上时，毒性完全消除，抗原性增强。
2. 单纯疱疹病毒I型抗原：脂质体抗原增强了免疫原性。

在局部制剂中

• 增加脂质和药物分子在皮肤中的渗透
• 提供局部递送

例如：

1. 普鲁卡因乳膏：显示持久麻醉效果，而普通普鲁卡因乳膏无效
2. 双氯芬酸凝胶：增加皮下组织中的浓度，并增加通过皮肤的渗透

在眼科递送中

• 由于完全可生物降解且相对无毒而被使用
• 用于治疗急性和慢性疱疹性角膜炎
• 用于液体和半固体囊泡
• 用于包入青霉素G、吲哚昔尔、卡巴可等

脂质体作为放射诊断载体

• 脂质体用于不同的成像方式以特异性定位部位。其放射诊断应用包括肝脏、大脑和脾脏成像，淋巴系统成像，肿瘤成像，血池成像，炎症和感染部位的可视化，骨髓和眼血管的可视化以及心血管病理成像

其他医学应用

• 诊断用途
• 在炎症性疾病中
• 在关节炎关节中
• 在肺部疾病中
• 治疗新生儿黄疸

在化妆品中的应用

• 用于递送化妆品成分
• 作为抗衰老剂，因为脂质体水分充足
• 作为补充脂质的供应，如羊毛脂酸
• 除天然脂质外，脂质体可由合成脂质制成
• 增强皮肤渗透性

在农业食品工业中

• 脂质体的溶解能力
• 作为螯合化合物
• 作为释放所包入分子的载体
• 在发酵过程中用作包封酶，例如奶酪发酵
• 作为防腐剂
• 一些脂质体在贝类养殖场中尝试使用
• 脂质体包裹的杀菌剂由于杀菌剂、除草剂或杀虫剂的持续存在而具有优越的作用

脂质体的其他应用

在油漆中：

• 自修复油漆
• 水基油漆

在生态学中：

• 在石油泄漏中，包封细菌可提高碳氢化合物的降解率
• 作为表面活性剂，改善油污的凝结和沉降及清洁

含有锚定螯合剂的脂质体：

• 用于从溶液中清除有毒和放射性金属

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