重新思考阿尔茨海默病
一则古老的寓言讲述几位盲人围在大象周围思考其本质。一人触摸象耳，另一人握住象鼻，第三人抓住象尾。每个人都认为自己专注的局部特征完整代表了正在检查的生物。
阿尔茨海默病如同现代版的大象寓言。其"病因"取决于你聚焦的特征。
此前的深度报道已描述阿尔茨海默病大脑中两个截然不同的标志性特征：淀粉样斑块和神经原纤维缠结。本文将揭示一个报道不足的第三大特征，斯坦福医学院资深神经科学家的最新研究将其与前两大特征——以及此前详述的高风险基因变体APOE4——建立了有意义的关联。能否通过添加这个新拼图使其他碎片归位？
微小脂滴
1906年，阿洛伊斯·阿尔茨海默博士对一位痴呆症患者的脑组织进行里程碑式的显微观察时，注意到的不仅是两个而是三个定义性异常。其一是淀粉样斑块，即存在于脑细胞间主要由粘性物质Aβ构成的胶状团块。
淀粉样斑块长期被认为在阿尔茨海默病中起关键甚至因果作用，但设计用于清除脑内斑块的药物未能缓解或显著延缓症状进展，使其研究遭遇阻力。阿尔茨海默病几乎必然涉及Aβ——淀粉样斑块的起始材料，但新观点认为这种关联可能始于Aβ分子生命周期的更早阶段，甚至在它开始组装成小束之前，远早于这些纤维簇聚集成淀粉样斑块。
阿尔茨海默观察到的第二个异常是神经原纤维缠结，即出现在阿尔茨海默病患者神经元内部的微管相关蛋白tau的纤维状聚集体。神经原纤维缠结的存在能强烈预测疾病发作和进展。近十年研究突显了tau在维持神经元形态和功能中的关键作用，并揭示了某些化学修饰如何加速tau分子聚集成神经原纤维缠结。
但阿尔茨海默在其尸检患者的脑组织中注意到第三个独特特征：微小的油性球体，它们不在神经元内，而存在于称为小胶质细胞的其他脑细胞中。与淀粉样斑块和神经原纤维缠结不同——两者已成为神经科学家重点关注的对象——关于这些微观"脂肪球"的讨论甚少。
部分原因在于，当病理学家准备尸检或活检患者的脑组织样本进行显微检查时，所用方法往往冲走了这些所谓的脂滴（"脂质"是化学家对油和脂肪的统称）。
"当我们检查尸检脑组织样本时，病理学家已用酒精冲洗过它，去除了脂质，"斯坦福医学院神经病学教授、吴蔡神经科学研究所Knight脑韧性计划主任托尼·怀斯-科雷博士说，"所以我们可能遗漏它们。"怀斯-科雷补充道，显微镜下观察单个脂滴并不容易："它们很脆弱，难以分离。"
阿尔茨海默的显微探索还漏掉了一个直到几十年前才被识别的元凶。如本系列早前所述，全球约五分之一人口的基因组中携带一个或两个拷贝的最强常见遗传特征，使我们易患阿尔茨海默病：载脂蛋白E基因（APOE）的特定版本或变体。
这种标记为APOE4的变体如今广为人知且效力强大。若某人基因组携带两个APOE4拷贝（分别来自父母），即APOE4/4基因型，其被诊断为阿尔茨海默病的可能性约为携带两个APOE3拷贝（APOE3/3）者的10倍。仅携带一个APOE4拷贝就使女性患病风险增加2至3倍（出于未知原因，携带单拷贝APOE4的男性相对不受影响）。
怀斯-科雷团队2024年发表在《自然》杂志的研究为阿尔茨海默病提供了统一理论雏形，揭示了Aβ、小胶质细胞内脂滴、APOE4基因变体与神经元死亡之间的明确关联。
大脑的兼职免疫细胞
小胶质细胞约占大脑所有细胞的15%，是大脑的常驻免疫细胞。它们对大脑的作用大致相当于巨噬细胞对外周身体的作用。实际上，小胶质细胞就是大脑的巨噬细胞。它们与巨噬细胞同源，起源于骨髓且基因高度相似，但不同之处在于：它们在胎儿早期发育阶段迁移入脑——此时大脑尚未对包括大多数外来细胞在内的入侵者形成严格屏障。
小胶质细胞负责清除大脑病原体，且效率颇高。健康大脑本就不易受病原体侵袭，因为大脑被主要由紧密连接细胞构成的"果皮"——血脑屏障包裹。但闯入者必将遭殃。
"若小胶质细胞检测到微生物病原体，它们会立即吞噬，"怀斯-科雷说。
平静时期，小胶质细胞兼职担任大脑清洁工，清除废物、回收死细胞和碎片，并分泌促进神经元活跃的生长因子。
此外，它们会摄取Aβ分子。你不希望Aβ分子积累——它们可能聚集成有毒纤维。小胶质细胞会清除神经元活跃时产生的少量Aβ，以及感染或脑组织损伤（如脑震荡或中风）等炎症事件后大量产生的Aβ。
"但我们发现，随着年龄增长，这些细胞可能失控，改变代谢，陷入过度活跃状态并对大脑产生真正毒性，"怀斯-科雷说。
脂滴登场
怀斯-科雷及其同事此前已在小鼠小胶质细胞中发现脂滴，并注意到老年鼠小胶质细胞中的脂滴数量远超幼鼠。其他研究表明，脂多糖等炎症分子（某些细菌外膜成分）能大幅促进小鼠小胶质细胞的脂滴生成，Aβ亦有此效。
"我们问：人类呢？"怀斯-科雷说，"我们的小胶质细胞也产生脂滴吗？"答案是肯定的。
不仅如此，这项新研究还证明了人类APOE基因型与其小胶质细胞产生脂滴的强度存在关联，并表明这些充满脂肪的小囊泡能杀死神经元。
APOE是载脂蛋白E基因，其编码的ApoE蛋白如同运输脂肪分子的巴士。研究人员合理推测，不同版本的ApoE可能对脂滴形成产生差异性影响。
他们比较了三组已故捐赠者的尸检脑组织：APOE4/4型阿尔茨海默病患者、APOE3/3型阿尔茨海默病患者，以及年龄匹配的健康APOE3/3携带者。
科学家使用亲脂性红色染料，成功观察到部分（非全部）尸检小胶质细胞中存在的大量脂滴。脂滴富集的小胶质细胞正如阿洛伊斯·阿尔茨海默所描述，其在APOE4/4型阿尔茨海默病患者脑内最为丰富，在健康APOE3/3携带者脑内则最为稀少。
研究还发现，编码脂肪酸合成关键酶的基因——脂肪酸是构成大多数脂肪和油的主要构件——在尸检的APOE4/4型阿尔茨海默病捐赠者小胶质细胞中表达最活跃，在APOE3/3型阿尔茨海默病捐赠者小胶质细胞中活跃度次之，在健康捐赠者小胶质细胞中则最低。
研究人员获取了已故脑组织捐赠者的认知测试分数。那些脑组织样本中脂滴富集小胶质细胞浓度最高者，生前认知测试表现最差——且尸检显示其淀粉样斑块和神经原纤维缠结水平最高。
脂滴的春天
这些发现重要吗？例如，会影响神经元吗？
为验证，怀斯-科雷及其团队使用成熟技术在培养皿中生成两批全新人类小胶质细胞，二者唯一区别在于基因组携带的APOE基因变体不同：一批为APOE3/3型，另一批为APOE4/4型。
已知Aβ可诱导小胶质细胞形成脂滴，科学家将Aβ纤维分别添加到两组培养皿：一组含APOE3/3小胶质细胞，另一组含APOE4/4小胶质细胞。结果APOE3/3小胶质细胞的脂滴总量仅小幅上升，而APOE4/4小胶质细胞则大幅跃升。
接着，科学家将APOE4/4小胶质细胞按脂滴含量分为富集组和贫乏组，分别置于含营养液的培养皿中培养12小时。随后取两组培养液，分别加入含实验室生成人类神经元的培养皿；另设对照组，使用未经小胶质细胞接触的纯净营养液。
在脂滴富集小胶质细胞培养液中培养的神经元，其tau蛋白极易发生化学修饰——这类修饰已知会加速tau聚集成神经原纤维缠结。但在脂滴贫乏小胶质细胞培养液中培养的神经元未出现显著变化，而在纯净营养液中培养的神经元则完全不受影响。
更重要的是，在脂滴富集APOE4/4小胶质细胞培养液中培养的神经元大量死亡。脂滴贫乏小胶质细胞培养液中的神经元死亡数量显著减少。当科学家使用经基因工程敲除APOE基因功能的小胶质细胞（虽暴露于Aβ但无法表达APOE）的培养液处理神经元时，则完全不产生毒性。
显然，APOE对Aβ刺激的小胶质细胞释放的某种伤害神经元的物质至关重要。具体是什么尚不明确，但包括怀斯-科雷在内的科学家正致力于破解，因为这些知识可能开辟治疗或预防阿尔茨海默病神经损伤的新途径。其他潜在疗法可能包括开发能抑制小胶质细胞脂滴形成、同时不损害人体其他数百种细胞中至关重要脂质合成的化合物。
统一理论直面大象
将Aβ、小胶质细胞生成的脂滴、APOE4、tau蛋白异常和神经元死亡串联起来可能并非全部真相。例如，还存在脑-体关联：巨噬细胞很少穿透血脑屏障，但能释放可抵达大脑的炎症信号。
巨噬细胞已知会在细菌感染时分泌脂滴。这些脂滴与怀斯-科雷研究中探讨的小胶质细胞生成脂滴一样，表面覆盖着称为抗菌肽的杀菌物质。
在怀斯-科雷的尸检样本检测中，APOE4/4型阿尔茨海默病患者小胶质细胞脂滴上的抗菌肽含量高于APOE3/3型患者，而健康APOE3/3携带者脑内脂滴富集小胶质细胞中的抗菌肽含量最低。
这一观察结果，加上小胶质细胞对脂多糖（纯细菌产物）诱导脂滴形成的强烈反应，可能表明小胶质细胞脂滴生成是一种类似免疫的抗菌反应，而APOE4提供了额外强力的打击。
怀斯-科雷推测，脂滴在小胶质细胞中的存在和作用可能是这些细胞进化自脑外免疫细胞的遗留特征。遗憾的是，在成年大脑中，这些脂滴更可能消灭邻近神经元而非入侵细菌。
"细菌很少进入健康人的大脑，"他说。
"我们发现，随着年龄增长，循环系统中脂多糖水平升高，"怀斯-科雷补充道，这可能是因为数十年不良饮食和低纤维摄入导致肠道变得"渗漏"，使共生细菌得以穿过肠黏膜进入血液——可能使巨噬细胞陷入炎症状态。
此外，血脑屏障本身随年龄增长变得更具渗透性。"循环中的脂多糖也会影响脑血管，使其更易渗漏，"他说，"我们在阿尔茨海默病患者大脑中发现了更多脂多糖。"
结论是：尽可能避免生活中诱发炎症的伤害——不良（次优）饮食、微生物感染等——可能有益。而基于新知识开发的精准靶向药物可能大有裨益。
阿尔茨海默病是一种多面性疾病。但关于"大象"的模糊图景正在逐渐清晰。
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