蒙娜丽莎是由意大利艺术家列奥纳多·达·芬奇绘制的，是世界上最著名的画作之一。但许多人可能会惊讶地发现，这幅画提供了家族性高胆固醇血症（FH）这一疾病的最早证据。仔细观察她的双手，可以看到皮肤下脂肪堆积形成的黄色瘤。
FH是一种遗传性疾病，由于血液中"坏"胆固醇水平升高，增加了患者患心血管疾病的风险。通常情况下，低密度脂蛋白受体（LDLR）会与循环中的胆固醇结合，并将其带入肝细胞进行分解。然而，在FH患者中，LDLR发生突变，因此肝脏无法有效清除胆固醇，导致胆固醇水平升高。根据美国心脏协会的数据，大约每200名成人中就有1人携带FH突变。
高胆固醇患者通常会被处方他汀类药物。他汀类药物通过增加LDLR水平来降低胆固醇；然而，他汀类药物的效果在不同人群中差异很大，而FH纯合突变患者对他汀类药物治疗具有抗性，因为他们的LDLR基因已经突变。
南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员正在努力发现新的治疗方法。他们在4月24日在线发表在《通讯生物学》（Communications Biology）上的研究中，报告开发了一种新型系统，用于筛选能够减少肝细胞分泌载脂蛋白B（apoB）的治疗化合物，apoB是低密度脂蛋白颗粒的主要蛋白质成分。通过筛选南卡罗来纳化合物库（SC3）——一个包含约13万个化合物的集合，研究人员发现了一类能够降低apoB分泌并减少胆固醇水平的分子。这些分子有望为FH患者提供一种新的治疗方案。
"我们的方法是药理学的原始方式——尝试寻找能够治愈疾病的药物，而不事先知道它是如何治愈疾病的，"MUSC再生医学和细胞生物学系教授、SmartState特聘讲席教授Stephen Duncan博士解释道。"你先建立疾病模型，然后可以筛选药物，找出哪些有效。之后你可以回溯性地了解药物的作用机制。"
"这样做的好处是，你从一开始就知道这种药物实际上可以解决你希望解决的问题，"Duncan补充道。
为了确定潜在的新治疗方法，Duncan和他的研究团队——由博士后学者Ray (Jui-Tung) Liu博士和研究生Caren Doueiry领导，他们是本研究的主要作者——利用诱导多能干细胞（iPSCs）创建了类似人类肝细胞的细胞。iPSCs是从皮肤细胞或血细胞衍生的人工干细胞。这种技术使团队能够生产大量细胞，以筛选庞大的化学化合物库。使用这个模型系统，团队发现了一类在治疗FH方面显示出前景的独特化合物。
"当我们给细胞施用这种药物时，我们发现apoB水平大幅下降。胆固醇水平下降。甘油三酯水平也下降。"Duncan说。
然后，研究团队尝试在临床前小鼠模型中测试这些化合物。然而，令人惊讶的是，这些化合物在小鼠中无效。对小鼠肝细胞的进一步检查显示，小鼠细胞对这些化合物具有抗性，这突显了人类细胞模型和小鼠模型之间的关键差异。
为了克服这一障碍，Duncan实验室与Yecuris合作，使用了Avatar小鼠——经过基因工程改造的小鼠，它们生长出由人类细胞而非小鼠细胞构成的肝脏。
"我们使用了人源化小鼠模型——一只拥有'你'的肝脏的小鼠。"Duncan解释道。
这种人源化小鼠模型是一个强大的工具；人类衍生肝脏的存在重现了患者中观察到的脂质谱，因此代表了一个在复杂系统中测试新治疗方法的模型。在iPSC筛选中识别出的化合物在这个复杂的动物模型中也有效。
总之，Duncan实验室创建了一个强大的系统来模拟复杂疾病并测试新的治疗化合物。团队确定了一类能够有效降低胆固醇、甘油三酯和apoB的新型化合物。重要的是，这些药物的作用独立于传统疗法所针对的LDLR通路，为FH患者提供了一种新的治疗方法。
"展示你可以使用这些人类干细胞作为一个系统来模拟疾病，完成药物发现过程，并找到一种可能用于治疗患者的药物——这是个性化医学的典范。"Duncan说，"这表明使用人类系统进行药物发现是一种非常可行的方法。"
虽然这项工作很有前景，但仍有许多工作要做。
"找出药物靶点并展示作用机制是绝对的优先事项，"他补充道。
了解药物如何发挥作用是关键的下一步，可能会发现其他可以用其他药物靶向的重要蛋白质。另一个关键问题是这些化合物如何与常规疗法（如他汀类药物）相互作用。将这些药物与他汀类药物结合使用，可以通过降低体内产生的胆固醇和循环中的胆固醇，对降低胆固醇产生强大效果。
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