"化合物10"是乌苏拉·基特雷尔对其研究团队开发的化学物质的称呼，该物质有望延缓阿尔茨海默病的发展进程。基特雷尔是苏黎世联邦理工学院分子药理学教授，她已率先在小鼠身上测试了这种活性成分，显示出令人鼓舞的效果：痴呆症中典型的神经元死亡过程显著减缓，动物生存期延长。
这种新物质源于近20年前开始的研究。当时，基特雷尔从开罗艾因·夏姆斯大学医院的一位医生兼同事那里获得了患者组织样本。这些是医生在肿瘤手术中切除的脑组织样本，包括被诊断患有痴呆症和非痴呆症患者的样本。
新药物作用靶点
基特雷尔着手研究这些样本——但要理解她具体做了什么，我们需要先了解一些背景知识。当时和现在一样，她的研究主要集中在一种在人体多种细胞中发挥关键作用的酶：GRK2（G蛋白偶联受体激酶2）。作为一种调节蛋白，这种酶帮助细胞正确响应信号、压力和负荷。除了在心脏中活跃外，它还在大脑中发挥作用——支持神经元的功能。
通过对开罗组织样本的分子分析和小鼠研究，基特雷尔团队揭示了GRK2酶在痴呆症中的重要作用。研究人员最近在《Cell Reports Medicine》期刊上发表了他们的发现。
当保护性蛋白失效时
细胞中存在两种形式的GRK2酶：一种是正常的功能性形式，另一种是被细胞代谢失活的形式。基特雷尔及其团队发现，失活形式在痴呆症患者的脑组织中大量存在。他们在小鼠身上也观察到了同样的现象——特别是在阿尔茨海默病小鼠模型中。
研究人员还表明，在痴呆症发生时，这种酶的失活形式会在脑细胞中形成聚集体。这些聚集体沉积在——并损害——线粒体（细胞的"能量工厂"）上。"GRK2聚集体阻塞了线粒体的孔隙，减少了它们能提供的能量，导致细胞内部出现应激状态，"基特雷尔解释道。
在小鼠实验中，研究人员还观察到失活的GRK2促进了β-淀粉样蛋白的产生，这种蛋白质片段被认为是阿尔茨海默病的主要病因。
此外，这导致了一个自我延续的过程：β-淀粉样蛋白对神经元造成应激，而这种应激反过来又导致更多失活和聚集的GRK2形成——形成一个恶性循环，促进了痴呆症的发展。
抗衰老效果
为了打破这一恶性循环，基特雷尔和她的同事开发了几种化学化合物，他们在细胞培养实验和小鼠身上进行了测试。在这里，化合物10被证明特别有效，能防止GRK2分子形成聚集体。结果，线粒体功能更好，细胞中β-淀粉样蛋白的沉积减少，神经元保持功能且不会死亡。
在小鼠身上，研究团队还观察到了大脑以外的效果。化合物10对心脏功能和衰老过程产生了积极影响。例如，动物在老年时出现的白发减少。
为何研究耗时如此之长
研究人员已为化合物10申请了专利，基础研究现已完成。"之所以花了这么长时间，只是因为在阿尔茨海默病研究中一切都需要很长时间，"基特雷尔解释道。由于研究人员正在研究一种与年龄相关的疾病，他们使用了年长的动物。对小鼠来说，这意味着一岁半到两岁的年龄。而完成每个可以得出结论的实验大约需要一岁半到两年，这些结论随后将引导下一个实验的规划。"这比癌症研究等领域的进展要慢得多。"
现在，基特雷尔和苏黎世联邦理工学院正在寻找一家有兴趣推进药物开发下一步工作的公司。
"阿尔茨海默病是一种非常复杂的疾病，"基特雷尔说。目前的药物不能治愈这种疾病，而最多只能将病情发展延迟几个月。"这就是为什么我们现在已经确定了GRK2这种新的靶点蛋白，以及一种通过GRK2发挥作用的活性成分（因此通过与现有阿尔茨海默病药物不同的机制）如此重要。将来，将化合物10与其他药物联合使用，可能改善患者的生活质量。"
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