Newswise — 一项新的I期临床试验为治疗耐药性癌症（尤其是肾癌）的潜在疗法提供了概念验证。
在5月6日发表在《Cell Reports Medicine》上的新研究中，研究人员在不同类型的癌症患者中测试了一种新型免疫疗法。在晚期透明细胞肾细胞癌患者子集中——这是最常见且侵袭性最强的肾癌类型——该药物成功减少了癌症，在一名患者中甚至完全清除了癌细胞。
耶鲁医学院医学（医学肿瘤学）、病理学和泌尿学助理教授、Louis Goodman和Alfred Gilman耶鲁学者、该研究的主要作者David Braun博士说："我们研究了一个非常难以治疗的患者群体。这种药物具有临床活性并产生了一些效果，这确实令人鼓舞。"
什么是免疫疗法？
癌细胞擅长逃避人体免疫系统。但新兴疗法利用我们自然防御系统的力量来对抗肿瘤。想象一辆满载免疫细胞的汽车驶向癌症。有几种方法可以帮助这些细胞更快、更准确地到达入侵者：你可以添加方向盘、踩油门，或者松开刹车。
Braun说，新的免疫疗法——帮助免疫系统更有效地对抗癌症的治疗方法——各自属于这三个类别之一。免疫检查点抑制剂和其他新型免疫疗法，如本研究中的疗法，属于最后一类。
当你生病时，你的身体会增强免疫系统反应以对抗病原体。"但你并不希望免疫系统一直保持在'增强'状态，因为那样你会有过度活跃免疫系统的所有负面效应——比如炎症或自身免疫，"耶鲁癌症中心成员Braun解释道。"所以，你最终希望你的免疫系统恢复到'静息'状态。"
因此，我们的身体还包含调节免疫反应的自然"刹车"。但癌症可以通过劫持这些刹车来逃避我们的免疫系统，使它们保持踩下状态，从而使免疫细胞无法成功攻击肿瘤。一些免疫疗法，如本研究中测试的疗法，通过帮助释放刹车来治疗癌症。
早期的免疫检查点抑制剂已经改变了医生治疗癌症的方式，并帮助以前无法治愈的患者延长了寿命。尽管这些疗法现在已成为几种癌症的标准治疗，但它们对许多患者仍然无效。
Braun解释说："对于当前的'标准'免疫检查点抑制剂，我认为我们正处于一个转折点。晚期肾癌曾经是一种普遍致命的疾病，因此这些药物帮助人们普遍延长寿命，甚至可能治愈少数人，这一点非常重要。但这种热情必须与2026年的现实保持平衡，即转移性肾癌的绝大多数患者仍将死于这种疾病。"
主要治疗肾癌并领导研究免疫疗法的实验室的Braun表示，需要对该疾病进行科学和临床研究，以帮助研究人员开发这些疗法的新版本和改进版本。
HPK1抑制剂成功治疗肾癌
造血祖细胞激酶1（HPK1）是免疫系统的刹车之一，存在于包括T细胞在内的几种免疫细胞中。动物模型研究表明，从免疫细胞中去除或"敲除"HPK1有助于动物产生更强的抗癌症免疫反应。
Braun说："但实际上用药物抑制HPK1非常困难，因为首先，它不在细胞表面，无法用抗体结合并阻断它；其次，该分子在结构上与其他重要蛋白质非常相似，因此开发只阻断HPK1而不影响其他类似分子的药物一直具有挑战性。最终，它一直难以成为靶点。"
在他们的新研究中，Braun和研究团队测试了一种设计用来进入免疫细胞并使HPK1失活的新药物。他们在2021年至2024年间招募了100多名不同癌症类型的患者，其中许多人经过多次先前治疗后癌症仍在进展。这是科学家首次在人类中测试这种HPK1抑制剂。
Braun说："进入研究时，我们不知道哪种类型的癌症会对此产生反应，或者是否有任何癌症会对此产生反应。"
I期临床试验的主要目标之一是评估新药物的安全性并确定可耐受的剂量。研究人员从低剂量开始给参与者用药，并逐渐增加剂量，直到出现副作用，从而确定仍然安全的最高剂量。
Braun说："对于I期研究，我们试图确定的主要事情是是否存在安全剂量。除此之外，展示一些临床活性是一个令人鼓舞的步骤。"
在所研究的癌症类型中，临床活性特别出现在透明细胞肾细胞癌患者身上。
在这22名患者中，他们之前都接受过标准肾癌治疗，但癌症仍在进展，该药物在一名患者中完全清除了疾病，在另外两名患者中减少了肿瘤大小。在另外三名患者中，癌症保持稳定长达数月，在一名患者中甚至长达25个月。
Braun说："这些都是经过大量预处理的患者。他们都接受过多种不同的治疗方法，在某些情况下是三种、四种或五种不同类型的治疗，并且每种治疗方法后癌症仍在进展。"
他们还评估了药物是否确实到达了T细胞内的HPK1。使用患者的血液样本，他们开发了一种测试方法，测量HPK1抑制的生物指标。这种方法证实药物成功抑制了其靶点。
此外，研究团队在治疗前后对参与者的肿瘤进行了活检。样本显示，某些免疫细胞群体在治疗后的肿瘤中增加了。Braun说："这种药物在生物学和分子水平上都做着我们预期它应该做的事情。"
研究团队不确定为什么该药物在透明细胞肾癌中表现最为活跃。Braun说："我们无法具体分析出肾癌特别容易受到这种药物影响的原因。这仍然是一个未解之谜，需要更多研究来确定这种方法是否对其他癌症类型也有帮助。"
历史上，医生们认为许多晚期癌症，或已扩散到身体其他部位的癌症，是无法治愈的。免疫疗法表明，有朝一日医生可能能够治愈以前无法治愈的癌症。
Braun说："但从概念验证到使这种结果成为常态，我们还有很长的路要走。通过实验室研究和临床研究，我们希望逐步攻克这一难题。作为整个领域，我们将一点一点地接近能够控制癌症甚至治愈更多人的免疫疗法。"
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